Наиболее важное значение для фармакокинетики анксиолитиков в фетоплацентарной системе и безопасности в перинатальном периоде имеют их липофильность и продолжительность действия, в значительной степени зависящая от наличия или отсутствия активных метаболитов. Данные о Т1/2 анксиолитиков.

Все препараты группы бензодиазепинов относятся к липофильным соединениям, что способствует их хорошему и быстрому проникновению через плацентарный барьер. Липофильность разных бензодиазепинов различается более чем в 50 раз, наиболее липофильные препараты — диазепам и мидазолам.

Диазепам — самый хорошо изученный бензодиазепин в период беременности. Сам препарат и его основной активный метаболит N- десметилдиазепам обладают высокой липофильностью, длительным Т1/2 и быстро проникают через плацентарный барьер. Транспорт диазепама через плаценту возрастает после 6-го месяца беременности в связи с редукцией цитотрофобласта.

Особенно высокие концентрации диазепама, превышающие таковые у матери, создаются в крови плода при парентеральном применении. При внутривенном введении роженицам более высокие концентрации диазепама в крови плода по сравнению с материнскими определяются уже через 5 мин. Концентрации препарата в крови плода превышают таковые в крови матери на ранних стадиях гестации и в предродовом периоде в 1,2-2,0 раза.

Т1/2 диазепама в период беременности может увеличиваться почти в 2 раза, также увеличивается объем его распределения, однако общий плазменный клиренс не изменяется. У беременных диазепам в меньшей степени связывается с белками плазмы, чем у небеременных, что обусловливает относительное повышение доли его активной несвязанной фракции. Напротив, у плода связь препарата с белками плазмы выше, чем у матери.

Диазепам и его активные метаболиты способны кумулироваться в организме плода и матери, откладываясь, прежде всего, в жировой ткани, а также в головном мозге, легких и сердце.

Метаболизм диазепама у новорожденных происходит медленно, Т1/2 составляет в среднем 31 ч, поэтому в случае введения препарата матери незадолго до родов, особенно в высокой дозе, его фармакологически активные концентрации у новорожденного могут определяться на протяжении не менее 1 нед.

Хлордизепоксид по своим фармакокинетическим характеристикам сходен с диазепамом. Его концентрации в крови плода аналогичны таковым в сыворотке крови матери.

Нитразепам хорошо проникает через плаценту, однако в I триместре его концентрации в крови плода могут быть ниже, чем у матери. На 36-40-й неделях гестации уровни концентраций препарата в крови у плода и матери сопоставимы, что свидетельствует об усилении его трансплацентарного транспорта в конце беременности.

Лоразепам отличается от диазепама и хлордиазепоксида меньшей липофильностью и отсутствием фармакологически активных метаболитов. Он хуже проникают через плаценту, чем большинство других бензодиазепинов, и в отличие от диазепама и нитразепама не оказывает длительных эффектов на новорожденного. В нескольких исследованиях показано, что концентрации лоразепама в пуповинной крови ниже сывороточных концентраций у матери. Неактивный метаболит лоразепама не накапливается в тканях. Из организма новорожденного лоразепам выделяется медленно — его определяемые концентрации в крови у доношенных детей наблюдаются в течение 8 дней.

В период беременности фармакокинетика лоразепама может существенно изменяться за счет повышения объема распределения, увеличения клиренса и уменьшения периода полувыведения.

Оксазепам, подобно лоразепаму, метаболизируется путем глюку- ронирования, но имеет более короткий Ti/2- Концентрации оксазепама у беременных подвержены выраженным межиндивидуальным колебаниям. Соотношение его концентраций в крови пупочной вены и материнской венозной крови составляет 0,6 на ранних сроках беременности и 1,1 — на поздних. Через плаценту проникает сам препарат и его неактивный метаболит.

Известно, что алпрозолам и 2 его гидроксилированных метаболита проникают через плаценту.

Данных о фармакокинетике других бензодиазепинов у беременных в доступной литературе найти не удалось, однако известно, что хроническое применение во время беременности диазепама, хлордиазе- поксида и других препаратов длительного действия сопряжено с более высоким риском кумуляции и развития токсических эффектов у новорожденных, чем применение препаратов с коротким и средним Т1/2. Это обусловлено медленным метаболизмом бензодизе- пинов у новорожденных, особенно недоношенных, в связи с незрелостью ферментов печени. Предполагают, что Т/2 бензодиазепинов у новорожденных примерно в 2-4 раза длительнее, чем у взрослых.

Среди небензодиазепиновых анксиолитиков/снотворных средств в исследовании с участием беременных женщин изучались только уровни в крови золпидема. Концентрации препарата в материнской и пуповинной крови оценивались в период родов у 6 пар мать- ребенок. Соотношение уровней золпидема в пуповинной/материнской крови колебалось от 0,48 до 2,75.

Антидепрессанты в период беременности получают до 4% женщин. Их применяют для лечения ДР, ТР, бессонницы, никотиновой зависимости и по другим показаниям. Все антидепрессанты, являясь жирорастворимыми соединениями, хорошо проникают через плаценту и могут оказывать влияние на плод.