Мужчина, 38 лет, европеоид, жалуется на усталость и головокружение в последние 6 мес. Он похудел, жалуется на периодические боли в животе. При обследовании АД — 100/80 мм рт.ст., общая пигментация. У двоюродного брата сахарный диабет 1-го типа.

Какое лечение следует назначить первоначально?

Каков дифференциальный диагноз и в чём возможная причина надпочечниковой недостаточности?

На основании чего устанавливается диагноз?

Какое основное и дополнительное лечение нужно назначить?

Первичная надпочечниковая недостаточность возникает вследствие деструкции или неадекватного функционирования коры надпочечников. В развитых странах частота этой патологии составляет 110-140 случаев на 1 млн человек, у женщин она гораздо выше, чем у мужчин. Чтобы появились симптомы надпочечниковой недостаточности, должно быть утрачено более 90% коры надпочечников. Гипопитуитаризм вызывает вторичную надпочечниковую недостаточность со схожими симпотомами, но минералокортикоидная функция при этом сохранена. Стероидные гормоны синтезируются в трёх слоях коры надпочечников: в клубочковой, пучковой и сетчатой. Концентрация гормонов в плазме крови и их дневная продукция представлены в табл. 11-1. Пациентам с надпочечниковой недостаточностью обычно проводят заместительную терапию глюкокортикоидами и минералокортикоидами. Роль заместительной терапии андрогенами остаётся спорной, но в некоторых случаях она целесообразна.

В 90% случаев причина заболевания — аутоиммунная деструкция коры надпочечников. Вторая по частоте причина, туберкулёз, редко встречается в развивающихся странах. При аутоиммунном поражении кора надпочечников разрушается преимущественно аутореактивными Т-лимфоцитами. Кроме того, в этом процессе принимает участие гуморальный иммунный компонент. Циркулирующие антитела к ткани надпочечников — маркёр аутоиммунной аддисоновой болезни. При первичной постановке диагноза антитела к ткани надпочечников, определяемые иммунофлюоресцентным методом, присутствуют у 80% пациентов, через 15 лет после установления диагноза их количество уменьшается до 10%.

Действие антител направлено в основном на ферменг сте- роидогенеза — 21-гидроксилазу. При использовании чувствительных методов иммунологической диагностики установлено, что к моменту постановки диагноза антитела к этому ферменту присутствуют практически у всех пациентов, а спустя 15 лет результат анализа по-прежнему остаётся положительным у 60% пациентов. Положительным оказывается анализ на антитела и приблизительно у 5% пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими, как поражения щитовидной железы и сахарный диабет 1-го типа, хотя аддисонова болезнь может развиться у относительно небольшого числа этих больных. Иммуногенетика аддисоновой болезни и аутоиммунных полигландулярных синдромов описана в главе 12. На рис. 11-1 представлен алгоритм дифференциальной диагностики надпочечниковой недостаточности. У 10% пациентов с надпочечниковой недостаточностью не удаётся выявить её причину. В последние годы исследованы некоторые генетические синдромы, вызывающие надпочечниковую недостаточность.

Сцепленная с Х-хромосомой адренолейкодистрофия — патология пероксисом, возникающая вследствие дефекта АТФ-связанного транспортного белка, приводящая к снижению метаболизма и повышенному накоплению длинноцепочечных жирных кислот. Это самая частая генетическая причина надпочечниковой недостаточности, на неё приходится 30% случаев болезни у молодых мужчин.

Связанная с Х-хромосомой врождённая гипоплазия надпочечников — дефект транскрипции гена DAX-1, часто связанный с другими генетическими аномалиями, включая гипогонадотропный гипогонадизм.

Семейный дефицит глюкокортикоидных гормонов обычно возникает вследствие мутаций в гене рецептора к АКТГ, что, в свою очередь, приводит к агенезии пучковой и сетчатой зон. Тип наследования — аутосомно- рецессивный.

Синдром «трёх А» — комбинация надпочечниковой недостаточности, алакримии и ахалазии наряду с наличием различного неврологического дефицита. Надпочечниковая недостаточность возникает из-за нечувствительности к АКТГ, минералокортикоидная ось сохранена.

Синдром Кирнса-Сейра — делеция митохондриальной ДНК, приводящая к пигментной ретинопатии, офтальмоплегической миопатии, блокаде сердца, атаксии и надпочечниковой недостаточности.

IMAGe-синдром — сочетание задержки внутриутробного развития, дисплазии метафизов, гипоплазии надпочечников и нарушения со стороны гонад.

Симптомы надпочечниковой недостаточности — прогрессирующая хроническая слабость, постуральная гипотензия, мышечная слабость, потеря аппетита и похудание, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, пигментация кожи. Заболевание часто начинается исподволь, и диагноз ставят только при угрожающем или наступившем адреналовом кризе. На этом этапе у пациента возможна выраженная дегидратация и шок с гипонатриемией, гиперкалиемией, ацидозом и гипогликемией. Лечение состоит в восстановлении объёма плазмы, коррекции электролитных нарушений, поддержании необходимой концентрации глюкозы и назначении адекватных доз глюкокортикоидов.

Адреналовый криз может возникнуть у лиц с недиагностированной надпочечниковой недостаточностью или у пациентов с установленным диагнозом при пренебрежении лечением, интеркуррентном заболевании и стрессе. Объём жидкости восстанавливают введением 0,9% раствора натрия хлорида. Гипертонические солевые растворы вводить не следует. При тяжёлой артериальной гипотензии и дегидратации в первый час можно ввести до 11 мл жидкости на 1 кг массы тела, а остаток — в последующие 24 ч. Для взрослого дефицит жидкости может составить 3- 5 л. Следует контролировать АД, диурез и ЦВД. Измерять ЦВД необходимо при тяжёлом состоянии пациента или риске избыточного замещения жидкостей. Можно использовать растворы глюкозы* и контролировать её концентрации в крови. Во избежание водной перегрузки предпочтительнее вводить 10% раствор глюкозы*. Начальная доза гидрокортизона для детей 25-75 мг, для взрослых 100- 150 мг, затем каждые 6 ч такую же дозу вводят внутривенно до восстановления кровообращения и способности есть и пить. На этом этапе следует назначить гидрокортизон внутрь в сутки в поддерживающей дозе, а также флудрокорти- зон. При адекватном введении жидкости и глюкокортикоидов гиперкалиемия обычно проходит самостоятельно, но следует тщательно контролировать концентрацию ионов калия в плазме крови и электрокардиограмму.

Перед началом заместительной терапии по возможности следует взять кровь для измерения концентрации кортизола. При наличии времени и условий следует выполнить короткий синактеновый тест. Для проведения стандартного синактенового теста внутримышечно или внутривенно вводят 250 мкг синтетического АКТГ. Кровь для измерения концентрации кортизола берут сразу после введения, затем через 30 мин. Концентрация кортизола должна увеличиться более чем до 500 нмоль/л. Антитела к ткани надпочечников весьма специфичны. Определение АКТГ следует провести во всех случаях. Высокая концентрация — показатель первичной надпочечниковой недостаточности. При подозрении на вторичную надпочечниковую недостаточность показано проведение теста с инсулиновой гипогликемией. Минералокортико- идный статус оценивают, измеряя ренин и альдостерон после ночного сна в положении лёжа. У пациентов с надпочечниковой недостаточностью даже при отсутствии гипотиреоза может быть несколько увеличена концентрация ТТГ. Лечение левотироксином натрия у пациентов с гипотиреозом может привести к декомпенсации скрытой недостаточности надпочечников.

Результаты последних исследований

Факторы риска адреналового криза: длительная заместительная терапия надпочечниковой недостаточности, психические нарушения и дефицит половых гормонов. При недостаточности половых гормонов относительный риск составляет 3,7, по данным Омори и соавт.; при заместительной терапии половыми гормонами риск ниже.

Причиной надпочечниковой недостаточности у взрослых пациентов становятся аутоиммунные заболевания, спектр причин у пациентов младшего возраста шире. При выявленном в детстве заболевании аутоиммунные причины чаще бывают у девочек, а генетические — у мальчиков.

Молекулярная основа дифференцировки надпочечников и редкие генетические формы надпочечниковой недостаточности стали более понятны. Транскрипция фактора WT-1 ответственна за происхождение клеток, дающих начало клеткам почек, надпочечников и гонад. Обычно врождённая надпочечниковая недостаточность возникает из-за мутации в гене DAX-1, но описаны также мутации гена SF-1.

Туберкулёз может поражать многие эндокринные железы, но чаще всего возникает поражение надпочечников. Механизм туберкулёзной деструкции надпочечников сложен; он включает изменение иммунного реагирования Т2- хелперов. Как это ни парадоксально, такое изменение иммунного ответа может быть связано с высокой концентрацией кортизола и сниженной концентрацией дегидроэпиандростерона сульфата, сопровождающими активный туберкулёзный процесс.

Во всех случаях при подозрении на надпочечниковую недостаточность необходимо установить точный диагноз. После полного обследования следует начать поддерживающее лечение глюкокортикоидами и минералокортикоидами а повторять его через равные промежутки времени. У пациентов всегда при себе жшжен быть опознавательный браслет с указанием диагноза и лечения. Пациенты также должны сообщать эти подробности лечащему врачу. Больным необходимо знать, что нельзя прекращать лечение и что они обязаны немедленно обратиться к врачу при невозможности приёма препаратов или постоянной рвоте. Интеркуррентные заболевания и хирургические вмешательства следует проводить под прикрытием увеличенных доз препаратов. При нетяжёлых заболеваниях и вмешательствах достаточно увеличить дозу гидрокортизона в два раза. При обширной хирургической операции следует каждые 6 ч внутривенно

водить 100 мг гидрокортизона. Начинать такое лечение следует в ночь перед операцией. Пациентам, посещающим отдалённые районы с неразвитой системой медицинской помощи, необходимо знать, что при возникновении опасных ситуаций им необходимо ввести 100 мг гидрокортизона внутривенно или внутримышечно, и лучше, если препарат будет у них с собой. При увеличении дозы гидрокортизона нет необходимости увеличивать дозу минералокортикоидов