Сосудистые эктазии в коже и слизистых оболочках (телеангиэктазии) — важные предвестники тяжёлых системных заболеваний. Их образование может быть связано как с приобретёнными заболеваниями (например, циррозом печени), так и с нас аедственной патологией, и приводить к изменениям в стенках кровеносных сосудов кожи и слизистых оболочек и другим крайне опасным осложнениям. В этой главе основное внимание будет уделено клиническим и патологическим особенностям трёх наследственных дефектов: синдрома Ослера-Вебера-Рандю (СОВР), атаксии-телеангиэктазии (АТ) и болезни Фабри (БФ).

СОВР (наследственную геморрагическую телеангиэктазию) впервые описал доктор Вильям Ослер в 1907 г. Он указал множество характерных особенностей заболевания, в частности, типичную триаду признаков, обусловленных дефектами поверхностных кровеносных сосудов кожи и слизистых оболочек. При СОВР вследствие необратимой дилатации сосуды образуют телеангиэктазы. Кроме того, вследствие хрупкости сосудистых стенок возникают носовые кровотечения. И телеангиэктазия, и частые носовые кровотечения при СОВР передаются по наследству.

Заболевание регистрируют у представителей всех этнических групп, но чаще — у населения Нидерландских Антильских островов и некоторых областей Франции. Известно, что СОВР — наследственное заболевание, но отмечают случаи спонтанных мутаций de novo. Наследование носит аутосомно-доминантный характер. Заболеваемость СОВР составляет один случай на 100 000 населения. Дефект поражает сегменты хромосом 9 и 12, в которых расположены гены, кодирующие продукцию двух эндотелиальных трансмембранных рецепторов, — эндоглина и активиновой рецептороподобной киназы-1. Последняя служит рецептором для трансформирующего фактора роста-р — важнейшего модулятора процессов восстановления тканей и ангиогенеза. При изменении действия этого фактора на ткани-мишени нарушаются контакты между эндотелиоцитами и возникает поражение периваскулярной соединительной ткани, что приводит к развитию телеангиэктазии. Кроме того, вследствие нарушения ангиогенеза при СОВР формируются пороки развития артерий и вен. СОВР впервые манифестирует в молодом или среднем возрасте. Чаще всего первым признаком этой болезни служат частые спонтанные и трудно устранимые носовые кровотечения. На коже и слизистых оболочках образуются заметные телеангиэктазы, возникают внутренние кровотечения (мелена, кровохарканье).

Теленангиэктазы на коже представлены точечными пурпурозными пятнами, паукообразными сосудистыми звёздочками и/или линейно вытянутыми расширенными сосудами. Особенно часто они локализуются на лице, пальцах рук, слизистых оболочках рта и носоглотки. Иногда возникают головные бели, связанные с пороками развития сосудов головного мозга, цироз и симптом барабанных палочек (вследствие дефектов лёгочных сосудов). В результате нарушения лёгочного кровотока, приводящего к шунтированию и сбросу части крови в обход лё1ких, возможно развитие сердечной недостаточности на фоне увеличения сердечного выброса. Жалобы больных на постоянную слабость и лёгкую утомляемость связаны с кровопотерей и анемией. Кровоизлияния в сетчатку глаза могут стать причиной нарушения зрения. Больные СОВР страдают склонностью к образованию абсцессов в результате бактериального инфицирования дефектных участков сосудистого рус па в головном мозге и лёгких.

Важной группой осложнений СОВР считают желудочно-кишечные и лёгочные кровотечения, часто приводящие к необходимости переливания крови. У пациентов с СОВР высока вероятность возникновения мозговых инсультов и инфекционных поражений, связанных с аномалиями развития сосудистого русла. Смертность среди больных с СОВР состав идет около 10% и в основном связана с возникновением указанных осложнений. Хотя в последнее время предпринимались небезуспешные попытки ПБИ- менения эстрогенов для лечения СОВР, современные рекомендации включают симптоматическое лечение. Особое внимание уделяют профилактике и купированию кровотечений.

АТ (синдром Луи-Бар) впервые описана Силлабой и Хеннером в 1926 г. Несколько позже, в L941 г., бельгийский невропатолог Дениза Луи Бар детально описала основные признаки этого заболевания — мозжечковую атак сию и кожную телеангиэктазию (6). Своё окончательное название (атаксия- телеангиэктазия) заболевание получило в 1957 г., когда была выяснена тесная связь АТ с дефектами в иммунной системе, что позволило с высокой точностью предсказывать развитие АТ у больных с рецидивирующими инфекционными поражениями синусов и легких. Известно, что причиной развития АТ служит мутация в гене, расположенном в локусе Llq22-23. который кодирует АТМ- протеин. Этот белок относится к регуляторным и участвует в опосредуемой р53 регуляции клеточного цикла и репарации ДНК.

При отсутствии (недостаточности) функционально активного ATM-протеина в клетках начинается нерегулируемая репликация ДНК, в её молекулах образуются нестабильные участки, существенно возрастает чувствительность генома к действию ионизирующей радиации. Все эти изменения значительно повышают риск развития злокачественных новообразований. Именно поэтому у больных АТ высока вероятность возникновения чеоплазий внутренних органов, в том числе злокачественных заболеваний лимфатической системы. Кроме того, у пациентов с АТ нарушен процесс созреьания Т-лимфоцитов, что приводит к угнетению клеточного иммунитета и предрасположенности к определённым типам инфекций.

Причины развития при АТ мозжечковой атаксии, задержки роста на коже и слизистых оболочках пока неизвестны, но предполагают, что эти симптомы связаны с скоренной утратой хромосомами отдельных теломеров. АТ регистрируют среди представителей всех этнических ipynn во всем мире. Заболеваемость АТ составляет один случай па каждые 100000 населения. Первые симптомы заболевания (обычно мозжечковая атаксия) возникают еще в раннем детстве. Для больных АТ характерны специфические, анормальные движения головы, затем развиваются нарушения походки, тремор рук, миоклония. Другие неврологические нарушения включают хореоатетоз, маскоподобное лицо, саккадические движения глаз на фоне отсутствия оптокинетического нистагма Неврологические расстройства вызваны спинномозжечковой дегенерацией, сопровождающейся демиелинизацией нервных волокон в спинном мозге и мозжечке. Первые признаки телеангиэктазии на коже и слизистых оболочках обычно возникают у пациентов в возрасте пяти лет.

Нередко отмечают поражение углов конъюнктивы и прилегающих к ним участков кожи. Ускоряется процесс старения (прогерические изменения): седеют волосы, атрофируется кожа лица, развиваются себорейный лерматит и мраморная пигментация. Среди других поражений кожи отмечают образование пятен цвета кифе с молоком, витилиго, гипертрихоз, черный акантоз. себорейный и актинический кератозы, рак кожи (не меланома). Другое важное последствие АТ — ослабление иммунитета, приводящее к склонности к инфицированию придаточных пазух, лёгких, среднего и внутреннего уха Причинами ухудшения иммунитета считают гипоплазию тимуса, нарушение клеточных иммунных реакций, снижение содержания IgA и IgE в крови. Реже обнаруживают такие признаки АТ, как умственная отсталость, атеросклероз коронарных артерий, сахарный диабет, задержка роста. При гистологическом исследовании головного мозга обнаруживают дегенерацию клеток Пуркинье, гранулярных клеток мозжечка и передних рогов спинного мозга. В коже отмечают атрофию эпидермиса и солнечный эластоз.

Обычно определяют значительное количество телеангиоэкгазов капиллярного происхождения. Реже обнаруживают гранулёмы, нарушения пигментации, признаки себорейного дерматита или фолликулярного кератоза. Эпителиоидные гранулёмы в дерме подобны таковым при саркоидозе. Описаны случаи развития при АТ гранулематозного дерматита, сопровождающегося язвенным поражением кожи. У молодых пациентов с АТ иногда обнаруживают актимический кератоз, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. Наиболее тяжёлыми осложнениями считают злокачественные новообразования и инфекционные заболевания. По данным исследований, пациенты с АТ в сто раз чаще других лиц страдают от злокачественных новообразований. Как правило, у них развиваются ходжкинские и неходжкинские лимфомы, лейкоз, аденокарциномы желудка и молочной железы.

В результате рецидивирующих инфекционных поражений лёгких часто развивается бронхоэктазия. Больные с АТ крайне редко живут больше 30 лет. Смертность при этой патологии составляет 100%. Основные причины смерти — инфекционные поражения и злокачественные новообразования. При лечении основное внимание следует уделять борьбе инфекционными осложнениями, для устранения которых применяют антибиотики, а для профилактики — введение иммуноглобулинов и вакцинацию. Для предупреждения поражения кожи больные должны избегать воздействия прямого солнечного излучения, а если это невозможно — применять солнцезащитные кремы. Поскольку при АТ высок риск развития злокачественных новообразований, пациенты должны проходить регулярные обследования. Рекомендованы физио- и психотерапия, лечебная физкультура. Больных и их родственников следует направлять на медико-генетическую консультацию.