Now Reading
Механизм дозозависимой гепатотоксичности
0

Механизм дозозависимой гепатотоксичности

by admin30.06.2014

Большинство предсказуемых гепатотоксинов, включая вещества окружающей среды, относительно безопасны для печени. Предсказуемая токсичность, как правило, результат образования реактивных, или токсических, метаболитов, синтезируемых из предшественников  в печени, и концентрацию исходного препарата в гепатоците. Концентрация исходного вещества в основном зависит, во-первых, от конкурирующих потоков, направленных внутрь клетки и из нее, и, во-вторых, — от степени образования безвредных быстро выводящихся метаболитов.

Вероятно, скорости поступления препарата в клетку и выхода из нее в значительной степени зависят от активности специфических белков-переносчиков, а не от пассивной диффузии, как предполагали ранее. Появилось много данных о свойствах и видах этих переносчиков. Переносчики, ответственные за поступление препарата в клетку, расположены на базальной мембране гепатоцита, а переносчики, отвечающие за выход препарата из клетки, находятся как на базальной, так и на канальцевой мембране. Традиционно превращение исходной молекулы препарата в нетоксические метаболиты включает два этапа: фазу 1 и фазу 2. В фазу 1 непосредственно меняется исходная структура препарата: как правило, в гидроксильную  группу добавляется атом кислорода. В фазу 2 образуюся ковалентные связи  между препаратом и полярными лигандами, как правило, глюкуроновой кислотой или сульфатом, часто через гидроксильную группу, образовавшуюся в фазу 1. Термины «фаза 1» и «фаза 2» отражают тот факт, что часто, но не всегда, перед конъюгацией препарат должен пройти фазу 1. Метаболиты, образовавшиеся в фазу 1 и фазу 2, в большинстве случаев активно секретируются в желчь или возвращаются в системный кровоток и выводятся почками. Предполагают, что в большинстве случаев выведение метаболитов осуществляется активным транспортом, с участием многих из тех белков, что отвечают за выведение исходного препарата. Иногда активный транспорт метаболитов из гепатоцита называют фазой 3.

В настоящее время считают, что большинство процессов, описанных как метаболизм препарата в фазу 1, происходит под действием большого количества ферментов, называемых системой цитохрома Р450, или CYP. Ферменты системы цитохрома Р450 метаболизируют большинство препаратов, используемых в настоящее время. Во многих, возможно, в большинстве, случаев метаболизм ферментативной системой Р450 — это ограничивающий этап в элиминации исходного препарата. Важных ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, относительно немного, их относят к трем генетическим семействам и в настоящее время обозначают CYP 1, CYP 2 и CYP 3. В состав каждого семейства Р450 входят подсемейства, их отмечают прописными буквами. В каждое подсемейство входит множество ферментов, которые обозначают арабскими цифрами; как правило, они отражают порядок обнаружения фермента.

Перечень основных ферментов Р450, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов у человека, приведен в табл. 3.1. Во многих случаях один фермент Р450 представляет основной путь метаболизма препарата. Многие фармацевтические компании используют высокоразвитые технологии для определения фермента Р450, отвечающего за метаболизм разрабатываемых компонентов, чтобы выбрать приоритетный препарат для дальнейших разработок.

Что касается ферментов фазы 2, участвующих в процессе образования и выведения нетоксических метаболитов, лучше всего изучены уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансфераза и сульфотрансфераза, катализирующие конъюгацию с глюкуроновой кислотой и сульфатами соответственно. Обычно после конъюгации увечичивается растворимость препаратов в воде, и они выводятся через почки и кишечник. Как и ферменты системы цитохрома Р450, уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансфераза и сульфотрансфераза входят в состав полигенных семейств. Сульфотрансферазы подразделяют на 5 генных семейств, а уридиндифосфат глюкуронилтрансферазы  — на два семейства, UGT1 и UGT2. В семейство UGT1 входит восемь ферментов, а в семейство UGT2 — семь ферментов. Предполагают, что уридиндифосфат глюкуронилтрансферазы обладает значительным сродством к лекарственным препаратам, хотя исследования в этом направлении продвигаются относительно медленно. Одна из проблем заключается в том, что очень трудно воссоздать UGT в надежной системе m vitro.

Ваша эмоция
Нравится
0%
Интересно
0%
Не понятно
0%
Я в шоке!
0%
Злость
0%
Плачу
0%

Leave a Response

16 − пятнадцать =