Now Reading
Механизм действия новых производных акридина
0

Механизм действия новых производных акридина

by admin19.01.2015

Данное предположение подтверждают исследования биологической активности мономерного циклоферона и циклоферона на полимерной матрице, проведенные в НИИ гриппа РАМН. Показано, что препараты акридонуксусной кислоты на полимере-носителе практически адресно направляют акридонуксусную кислоту в клеточное ядро и ядрышки, где происходит ее накопление. При этом отмечается существенное увеличение времени пребывания препарата в клетках, что существенно повышает интерферонпродуцирующую акридонуксусной кислоты.

Интересен механизм действия новых производных акридина — замещенных-9,Ю-дигидроакридонов, полученных в 1999 г. группой Баба. Эти соединения способны к подавлению репродукции ВИЧ-1 в хронически инфицированных линиях клеток человека. Один из препаратов этого ряда проявлял максимальную активность, в том числе в подавлении острой ВИЧ-1-инфекции на клетках U-937. Механизм его действия заключается в ингибировании активации экспрессии генов ВИЧ, контролируемой длинными концевыми повторами, и индуцируемой ФНО-. Таким образом, благодаря действию на клеточные сигналы и подавление транскрипционной активации длинных концевых повторов генома ВИЧ-1 ФНО-Р данный препарат оказался эффективным ингибитором острой и персистентной инфекции, вызванной ВИЧ. В практическом здравоохранении такие препараты отсутствуют. Однако препараты с такими свойствами могли бы поставить под контроль хроническую ВИЧ-1-инфекцию и предотвратить ее неуправляемую активацию.

Многие производные акридина привлекают внимание в качестве препаратов для лечения злокачественных новообразований. У некоторых из них описано действие на дифференцировку раковых клеток, у других отмечена выраженная цитотоксическая и анти- пролиферативная активность. Способность препаратов к индукции синтеза ИФН и лимфокинов или общая стимуляция иммунитета может включать в себя действие на дифференцировку чувствительных клеток. Это объясняется способностью клеток отвечать на внеклеточный стимул при действии экзогенного препарата, активацией синтеза и секреции лимфокинов, что в свою очередь является признаком дифференцировки.

Это направление представлено рядом исследований, проведенных Каваи. Изучено более 70 производных акридона с точки зрения их способности к индукции дифференцировки клеточных линий злокачественных новообразований животных и человека. Базовые производные акридона, включая акридонуксусную кислоту, не обладали способностью к индукции дифференцировки злокачественных линий клеточных культур. Первые признаки влияния на фенотипические свойства раковых клеток были отмечены у аталафиллидина и метилноракроницина, а наиболее выраженной способностью к индукции дифференцировки клеток лейкемии человека Н60 обладал N-метилсеверифолин, отличающийся от других близких производных акридона заместителем — пренилом в положении С-2.

Данные по корреляции структуры и способности производных акридина к индукции дифференцировки злокачественных клеток, на котором выделены основные критически важные заместители, определяющие эту функцию.

Можно сделать вывод о том, что простейшие производные акридона не являются индукторами клеточной дифференцировки и, по всей вероятности, не имеют перспектив применения в онкологической и гематологической практике.

Оригинальный способ управления чувствительностью раковых клеток к традиционным противоопухолевым лекарственным препаратам разработан на основе производных акридона. Известно, что устойчивость раковых клеток к химиопрепаратам определяется активностью комплекса множественной лекарственной резистентности. Избежать индукции этого комплекса в ответ на применение лекарственных препаратов практически не удается. В связи с этим был выбран путь создания ингибиторов комплекса MDR. Уникальные ингибиторы такого типа разработаны Кришнегоуда на основе производных акридона и представлены 2-метокси-1Ч-замещенными акридонами.

В отличие от многих других производных акридона, для ингибиторов комплекса MDR важным свойством оказалась гидрофобность, что и следовало ожидать, так как для блокады комплекса MDR эти препараты должны эффективно интегрироваться в клеточные мембраны.

Существенный интерес представляют данные по получению олигомеров, в частности димеров акридона, что дает возможность оценить свойства, эффективность и механизм действия полимеризованных препаратов. Замещенные бис оказались эффективными противораковыми средствами. Их действие было изучено на клетках карциномы легких Левиса.

Показательно, что димеры производных акридина были эффективными в подавлении роста раковых клеток даже в концентрации 2 нмоль. Такая высокая удельная активность связана с присутствием в фармакофоре амино- и карбоксамидных групп, отсутствующих в акридонуксусной кислоте, и стабилизирующим эффектом катионного носителя. Очевидно, что конструкция бисакридинкарбоксамидов предполагает возможность взаимодействия их линкерной части с фосфатным остовом ДНК.

Более того, был синтезирован ряд тетрамерных производных акридина, часть из которых на клеточных линиях L1210 лейкемии мышей показала высокую антипролиферативную активность.

Ученые стремятся синтезировать сложные комплексные соединения, состоящие из двух интеркалирующих лигандов и более, для повышения биологической активности этих соединений.

В качестве примера получения производного акридина, обладающего противоопухолевыми свойствами, можно привести синтез 6Н-пиразоло акридин-6-она . По данным авторов, 7,10-дигидроксипроизводные пиразолоакридона проявили наиболее высокую противоопухолевую активность. Обращает на себя внимание то, что одно из производных этой группы соединений имеет положительно заряженные экспонированные группы, которые существенно повышают его сродство к фосфатному остову молекулы ДНК и тем самым определяют его способность к интеркаляции в ДНК.

Ваша эмоция
Нравится
0%
Интересно
0%
Не понятно
0%
Я в шоке!
0%
Злость
0%
Плачу
0%

Leave a Response

двадцать − 4 =