Now Reading
Метаболизм гема
0

Метаболизм гема

by admin14.11.2014

Гем относят к группе тетрапирролов. Он состоит из четырех пиррольных колец, объединенных в одно большое кольцо метиленовыми мостиками. Четыре атома азота пиррольных колец ориентированы по направлению к центру кольца. Благодаря центральному пустому участку и химическим свойствам атомов азота тетрапирролы обладают прекрасными металлсвязывающими характеристиками. В живом организме чрезвычайно важную роль играют их комплексы с железом, машием и кобальтом.

В молекуле гема четыре координаторных позиции железа из шести заняты четырьмя атомами азота. Две оставшиеся координаторные позиции могут быть заняты гетероатомами боковых цепей белков или молекулами раствора или растворителя, которые, в свою очередь, влияют на свойства железа. Таким образом, химические свойства гема зависят от его белкового микроокружения и природы пятого и шестого лиганда железа. Гемопротеины подвергаются различным химическим реакциям, таким как окислительно-восстановительные реакции, активация кислорода, образование связей с лигандами. К гемопротеинам печени относят смешанные оксидазы, диоксигеназы, каталазу, пероксидазы и пирролазу триптофана, все эти ферменты участвуют в превращениях и катаболизме эндогенных или потенциально токсических веществ. Гем работает как центр окисления-восстановления в цитохромах митохондриальных переносчиков электронов и гладкого эндоплазматического ретикулума.

В тканях млекопитающих синтез гема проходит под контролем различных ферментов и состоит из восьми этапов. На первом этапе при взаимодействии сукцинил-КоА и глицина образуется S-аминолевулиновая кислота. В результате образуется монопиррольное кольцо порфобилиногена. Четыре молекулы порфобилиногена соединяются между собой по образцу голова-хвост с перемещением четырех аминогрупп под действием фермента дезаминазы порфобилиногена, образуется линейный тетрапиррол гидроксиметилбилан группами. В каждом лиррольном кольце уропорфириногена I есть ацетатная и пропионовая боковые группы, они строго чередуются. Формирование циклического гидроксиметилбилана катализируется синтазой уропорфириногена III. В результате нарушается симметрия, меняется структура последнего пиррольного кольца. После ферментативной циклизации последовательность боковых цепей начинается с группы R1  -это ацетат-пропионат, ацетат-пропионат, ацетат-пропионат и пропионат-ацетат.

Декарбоксилаза уропорфириногена  — это цитоплазматический фермент, он катализирует последовательное декарбоксилирование каждой ацетатной боковой группы уропорфириногена, оставляя метальные группы группы протопорфириногена IX. Этот фермент расположен между внешней и внутренней мембраной митохондрии и работает только с копропорфириногеном III.

Под действием оксидазы протопорфириногена происходит окисление протопорфириногена IX. В печени млекопитающих для реакции в качестве конечного акцептора электронов необходим молекулярный кислород, однако начальный акцептор электронов и процесс перехода электронов к кислороду неизвестны. Фермент расположен на внутренней мембране митохондрий.

Конечный этап биосинтеза гема заключается во введении двухвалентного железа в протопорфирин IX. образуется гем; реакция катализируется феррохелатазой, расположенной на матриксной стороне внутренней мембраны митохондрий, которая определяет ее , фермент работает с другими дикарбоксильными порфириновыми субстратами и ионами других двухвалентных металлов и не работает с трехвалентными ионами. В функциональном состоянии это гомодимер, что подтверждено его кристаллической структурой.

Синтез гема в печени прежде всего контролируется степенью активности синтезы 5-аминолевулиновой кислоты, которая, в свою очередь, через отрицательную обратную связь контролируется регуляторным пулом гема. Две формы синтезы 5-аминолевулиновой кислоты кодируются разными генами. Неэритроидная форма фермента находится в печени и активируется различными химическими препаратами. Гем контролирует активность синтазы 5-аминолевулиновой кислоты печени, подавляя синтез фермента и ингибируя его перенос из цитоплазмы в митохондрии. Синтез фермента меньше при уменьшении количества иРНК фермента. Регулирующие свойства гема заключаются в подавлении переноса фермента в митохондрии.

Считают, что в печени человека вырабатывается примерно 15-20% общего количества гема. Большая часть гема, образующегося в гепатоците, входит в пул печеночных гемопротеинов. Поскольку гем синтезируется на внутренней мембране митохондрий, чтобы образовались гемопротеины, он должен связаться с апопротеинами по всему гепатоциту. За перемещение гема из митохондрий может отвечать цитоплазматический белок, связывающий гем; по-видимому, он идентичен белку, связывающему . Большая часть гема печени — более 60% — спользуется микросомальным цитохромом Р450. Другие гемопротеины, например цитохром Ь5, митохондриальные цитохромы и каталазы, также выполняют важные функции.

Гем превращается в билирубин под контролем микросомальной оксигеназы гема и редуктазы биливердина. Оксигеназа гема находится в гепатоцитах и клетках Купфера, она раскрывает кольцо гема с образованием СО, железа и зеленого пигмента — биливердина. Биливердин с помощью биливердинредуктазы восстанавливается в билирубин.

Поскольку в гепатоцитах присутствует оксигеназа гема, она может разрушать гем после его образования. Большая часть разрушенного гема — это гем функционального пула гемопротеинов, но часть вновь образовавшегося гема до включения в гемопротеины может превращаться в билирубин. Какая-то часть гема печени разрушается без формирования СО и билирубина.

Не обнаружено доказательств, что синтезированный в печени здорового человека гем секретируется в кровь, а исследования животных и людей с желчной фистулой показывают, что гем секретируется в желчь.

Гем, поступивший в желчь, не включается в энтеропеченочную циркуляцию, а перерабатывается клетками кишечника. У здорового человека поглощение радиоактивного железа из пищи, содержащей неорганические соли, составляет 1%, отличие от абсорбции из пищи, содержащей железо в виде гемоглобина. Активность микросомальной оксигеназы гема в слизистой кишечника соответствует активности оксигеназы в печени и селезенке, а у животных активность значительно увеличивается при дефиците железа. Таким образом, гем, поступивший в желчь, поглощается клетками слизистой кишечника, затем оксигеназа гема катализирует его расщепление, неорганическое железо высвобождается и используется далее.

С водорастворимы, поэтому выводятся с мочой. Уропорфирин, благодаря наличию восьми карбоксршьных групп, также водорастворим и преимущественно выводится с мочой. У протопорфирина только две карбоксильных группы, он плохо растворим в воде и практически полностью выводится с желчью. В состав копропорфирина входит четыре карбоксильные группы, он выводится и с мочой, и с желчью, симметричный изомер копропорфирина I экскретируется преимущественно в желчь. При гепатобилиарных заболеваниях экскреция копропорфирина в желчь уменьшается и увеличивается выведение с мочой. Таким образом, гелатобилиарные заболевания, вызывающие увеличение экскреции копропорфирина с мочой, называют вторичными порфириями. Порфириногены экскретируются так же, как и соответствующие порфирины, за исключением копропорфириногена, он в гораздо большем количестве выделяется с мочой, чем копропорфирин. В отличие от билирубина, ни один порфириноген или порфирин перед экскрецией не конъюгируется.

У здорового человека в желчи преобладает копропорфирин, есть небольшое количество протопорфирина и незначительное количество уропорфирина. В каловых массах преобладают протопорфирии и другие порфирины с двумя или тремя карбоксильными группами. Следовательно, большая часть протопорфиринов в нормальном стуле, вероятно, бактериального или пищевого происхождения.

Механизм экскреции протопорфирина в желчь хорошо изучен на изолированной перфузируемой печени крыс. В этой системе поглощение протопорфирина из перфузионного раствора происходило простой и облегченной диффузией и в значительной степени сохранялось даже при нарушении экскреции в желчь. Внутриклеточный транспорт протопорфирина не подавляется колхицином или моненсином; это указывает на то, что его перенос к канальцевой мембране осуществляется не везикулярным транспортом. Желчные кислоты облегчают экскрецию протопорфирина в желчь, прежде всего в результате увеличения доставки протопорфирина, а не из-за увеличения текучести желчи. Этот процесс зависит от структуры желчных кислот. Холаты вызывают большую экскрецию порфирина в желчь, чем хенодезоксихолаты, эффект которых, в свою очередь, больше, чем у урсодезоксихолевой кислоты.

По-видимому, секреция порфирина в желчь механически привязана к секреции фосфолипидов. Для экскреции фосфолипидов необходим MDR2 Р-гликопротеин: он перемещает фосфолипиды с внутренней на наружную сторону канальцевой мембраны. У гомозиготных мышей, у которых нет MDR2 Р-гликопротеина, секреция протопорфирина в желчь снижена на 90%.

Ваша эмоция
Нравится
0%
Интересно
0%
Не понятно
0%
Я в шоке!
0%
Злость
0%
Плачу
100%

Leave a Response

семнадцать − 11 =