Now Reading
Синтетические ретиноиды
0

Синтетические ретиноиды

by admin28.10.2014

Этретинат — синтетический ароматический ретиноид, его используют в терапии псориаза и других дискератозов. Изменения в показателях печеночных проб обнаруживают у 20% больных, принимающих этретинат, но явное поражение печени возникает реже. Известны случаи острого и хронического гепатита, легкого холестаза и цирроза. Признаков лекарственной аллергии, как правило, нет, хотя в одном случае была обнаружена эозинофилия. Выздоровление может затягиваться из-за длинного периода полувыведения этретината. Положительный ответ на глюкокортикоиды наблюдали в одном случае хронического гепатита. Больным, получающим этретинат, нужно контролировать показатели работы печени. Если трансаминаз в три раза превышает верхнюю границу нормы, то нужно или отменить препарат, или выполнить биопсию печени, чтобы оценить тяжесть поражения.

Основной метаболит этретината — ацитретин имеет более короткий период полувыведения. В большом исследовании, изучавшем гистологические изменения в печени больных, принимающих ацитретин, на повторных биопсиях печени значимых изменений найдено не было. Однако с ацитретином также связывают несколько случаев острого гепатита, включая один случай острого холестатического гепатита с повреждением желчных протоков и выраженной гипербилирубинемией. Несмотря на отмену ацитретина, фиброз и цирроз могут прогрессировать. Рекомендуют периодически контролировать показатели работы печени.

Существует мнение, что большинство лекарственных поражений печени обусловлено токсическими метаболитами препарата.

Часто первый этап поражения печени — это превышение токсическим метаболитом «порогового уровня», т е. концентрация токсического метаболита превышает то количество, которое клетка способна элиминировать.

Механизмов повреждения клетки токсическими метаболитами очень много, включая инициацию оксидативного стресса, образование ковалентных связей, что приводит к подавлению функции ключевых белков клетки или образованию неоантигенов, стимуляции иммунных реакций в печени.

Врожденный иммунитет приводит к гибели поврежденных гепатоцитов, которые могли бы восстановиться. Взаимодействие множества факторов определяет гибель или восстановление поврежденного гепатоцита.

Часто, благодаря динамическим механизмам регуляции глутатиона, ферментов и переносчиков, печень может приспособиться к низкому уровню токсического воздействия.

В целом механизмы идиосинкразии и прогнозируемого повреждения печени неизвестны, их можно определить только при изучении больных с идиосинкразией.

Традиционно лекарственное поражение печени подразделяют на две категории: предсказуемое и непредсказуемое. Предсказуемые токсины вызывают дозозависимое поражение печени, т.е. токсическое поражение печени появится у всех больных, получающих достаточно высокую дозу. В целом токсичность таких лекарственных препаратов обнаруживают в доклиническую фазу исследований  или в ранних клинических исследованиях, специально направленных на исследование дозозависимэй токсичности препарата. Если токсические эффекты развиваются в дозе, близкой к терапевтически эффективной, дальнейшую разработку препарата, как правило, прекращают. В результате на настоящий момент в терапевтической практике используют лишь несколько препаратов с дозозаваисимой гепатотоксичностью. Один из примеров — парацетамол. Что характерно для всех препаратов с предсказуемой токсичностью — субтоксические дозы для человека безопасны, поскольку токсическое действие зависит от дозы препарата.

Напротив, в реакциях идиосинкразии нет четкой связи с дозой препарата. Истинная идиосинкразия даже при использовании высоких доз развивается только у предрасположенных больных. Исследования на животных хотя и помогают обнаружить препараты с дозозависимой гепатотоксичностью, не имеют большого значения в определении препаратов, способных вызывать реакции печени человека по типу идиосинкразии. Если токсические реакции появляются менее чем у 1 из 1000 больных, принимающих препарат, в предварительных клинических исследованиях они могут остаться незамеченными и быть обнаруженными только после одобрения и широкого распространения препарата. Данные о том, что эффективный препарат может вызывать реакции печени по типу идиосинкразии, часто ограничивают назначение препарата больным, даже если у большинства больных нет факторов риска. Если препарат не получает полного одобрения, существуют какие-то маркетинговые ограничения и запрещено его производство, то чаще всего причина заключается в реакциях идиосинкразии. Вот почему реакции идиосинкразии — это большая проблема для лечащих врачей, больных и фармакологической промышленности. До тех пор пока механизмы, лежащие в основе идиосинкратической гепатотоксичности, не определены, маловероятно, что фармакологическая промышленность сможет прогнозировать эти побочные эффекты новых препаратов. Подавляющее большинство исследований, в которых изучают механизмы, лежащие в основе лекарственного поражения печени, включает предсказуемые гепатотоксины, особенно парацетамол. Более того, предполагают, что механизмы, лежащие в основе дозозависимой токсичности, имеют отношение к реакциям идиосинкразии, только последние развиваются у предрасположенных больных вследствие каких-то генетических или негенетических факторов.

Ваша эмоция
Нравится
0%
Интересно
0%
Не понятно
0%
Я в шоке!
0%
Злость
0%
Плачу
0%

Leave a Response

4 × три =