Now Reading
Молекулярная и клеточная кардиомиопластика
0

Молекулярная и клеточная кардиомиопластика

by admin20.08.2015

Термин кардиомиопластика использовался в литературе, чтобы описать процесс превращения рубцового несокращающегося миокарда в функциональную мышцу. При этом применяется молекулярный подходе использованием MyoD, скелетного миогенного фактора транскрипции, способного стимулировать миогенез в немышечных клетках, таких как фибробласты. В исследованиях in vivo перенос гена MyoD в пораженный миокард вызывал очень слабую миогенную конверсию. Однако скорость конверсии была повышена посредством переноса гена ex vivo к фибробластам, а уже после этого — имплантации этих клеток в поврежденный миокард. Однако функциональные исходы такого подхода не оценивались.

Маловероятно, что использование MyoD для молекулярной кардиомиопластики будет успешным, поскольку имеются биологические отличия между скелетной и сердечной мышцами. С другой стороны, клеточная кардиомиопластика предусматривает трансплантацию клеток, способных восстанавливать сократительную функцию поврежденного миокарда, и поэтому кажется перспективной. Этот подход стал объектом интенсивных исследований, при которых были получены положительные доклинические данные. Кульминацией стали клинические исследования фазы I в Европе и Северной Америке. Поскольку в литературе появилось несколько отличных обзоров этой проблемы, последующая дискуссия ограничивается переносом гена в контексте клеточной трансплантации для восстановления поврежденного миокарда.

Над клетками для кардиомиопластики можно проводить генетические манипуляции, чтобы создавать в них разнообразные биологические эффекты. Например, после трансплантации в поврежденный миокард в определенных типах клеток наблюдалась высокая скорость их гибели. После работ, направленных на решение этой проблемы, появились сообщения о том, что удалось улучшить выживание пересаженных мезенхимальных стволовых клеток после опосредованного через ретровирус переноса ex vivo гена Akt . И, наоборот, использование других типов клеток приводит к образованию слишком больших объемов пересаженной ткани вследствие неконтролированной пролиферации.

Имеются сообщения, что в предварительных исследованиях in vitro удалось достичь экзогенного контроля пролиферации в модифицированных генами скелетных миобластах посредством экспрессии химерного рецептора, эмулирующего митогенное сигналирование после назначения синтетической лиганды. Кроме этого, были попытки генной модификации некоторых типов клеток, чтобы дать им возможность функционально интегрироваться в ткань хозяина. Примером такого подхода является экспрессия коннексина-43, протеина межклеточного соединения в скелетных миобластах.

Скелетная мышца, в отличие от мышцы сердца, не способна к коммуникации через межклеточные соединения. Это физиологическое свойство необходимо для эффективного электрического проведения. И, наконец, применяя стратегию, использующуюся для защиты аллографта, клетки можно сделать резистентными к иммунным реакциям хозяина посредством усиленной экспрессии CTLA4-lg, антитела, способного блокировать костимуляторную активацию Т-клеток и пролонгировать выживание трансплантата. Помимо изменения биологии трансплантированных клеток, в трансплантатах можно провести генную модификацию, чтобы они функционировали как платформа для терапевтической доставки рекомбинантного протеина. Наиболее распространенным примером такого подхода является экспрессия ангио- генных цитокинов из различных типов клеток. Сообщалось о преимуществах комбинированного генного и клеточного подхода, превышающих эффекты каждого в отдельности, на моделях небольших животных.

Однако вызывают некоторую обеспокоенность данные о локальном формировании ангиомы, кахексии и преждевременной смерти животных после имплантации скелетных миобластов, экспрессирующих опосредованный через ретровирус VEGF, в нормальные сердца мышей.

Ваша эмоция
Нравится
0%
Интересно
0%
Не понятно
0%
Я в шоке!
0%
Злость
0%
Плачу
0%

Leave a Response

пятнадцать + тринадцать =