Now Reading
Распределение и метаболизм лекарственных веществ в организме
0

Распределение и метаболизм лекарственных веществ в организме

by admin22.02.2015

Действие лекарственных средств на человека зависит от ряда факторов, знать которые необходимо для рационального использования препаратов в клинике. Большинство препаратов оказывает обратимое действие, что зависит от концентрации лекарственного вещества и места его действия. Концентрация препарата и время его действия определяются дозой и фармакокинетическими параметрами. Фармакодинамические факторы определяют терапевтическое или токсическое действие. Фармакокинетические и фармакодинамические характеристики варьируют в зависимости от степени зрелости организма ребенка, что в свою очередь определяет терапевтическую эффективность препарата.

У детей в течение первых месяцев жизни некоторые препараты могут полнее всасываться после введения внутрь, всасывание других, наоборот, может быть затруднено. Эти различия зависят от изменения pH в желудке и времени эвакуации из него. Непредвиденные привычки в питании и физические нагрузки у детей и подростков также могут обусловить изменение всасывания лекарственных средств, принятых внутрь. Таким образом, анатомические, физиологические и поведенческие факторы в разном возрасте могут способствовать изменению всасывания препаратов.

Некоторые факторы определяют распределение лекарственных веществ в организме. Размер молекулы препарата, его устойчивость при физиологических значениях pH влияют на легкость, с которой он проникает через клеточные мембраны. В зависимости от природы и структуры мембраны проницаемость ее для отдельных молекул препарата различна. Другие факторы включают в себя размер пространств, в которых заключены жидкости, соотношение сухой и общей массы тела и сродство препарата к белкам разных тканей.

Связывание с белком особенно важно для распределения препаратов. Препараты, отличающиеся большим сродством к месту связывания вне сосудистого русла, например дигоксин, связываются сердечной и скелетной мышцами и избирательно концентрируются в тканях за пределами сосудистого русла. С другой стороны, другие соединения могут обладать различной степенью сродства к белкам плазмы. Кислотные препараты, например салицилаты и фенобарбитал, связываются преимущественно с альбумином. Щелочные соединения, например теофиллин и морфин, связываются с несколькими белками плазмы. Сродство щелочных препаратов к белкам плазмы обычно меньше, чем сродство кислотных соединений к альбумину. Молекула препарата, связанная с сывороточным белком, не способна проникнуть через мембрану и распределиться во внесосудистом лространстве. Истинный объем распределения зависит от концентрации доступных для препарата участков связывания белка крови. По сравнению со взрослыми и подростками у выявлено снижение сродства разных препаратов к белкам плазмы. Снижение сродства не может объясняться только меньшей концентрацией белка в плазме, но, очевидно, частично зависит от качественных различий между плазменными белками у детей и взрослых. Увеличение концентраций эндогенных лигандов, например билирубина и свободных жирных кислот, конкурирующих за связывание с альбумином, также снижает связывание препарата у новорожденных. Связывающая способность, соответствующая таковой у взрослых, устанавливается к возрасту 3-6 мес.

Препараты, растворимые в воде при физиологических значениях pH, выводятся из организма с мочой в неизмененном виде. К таким препаратам относятся пенициллины и амнногликозиды. Скорость экскреции прямо пропорциональна скорости клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. В период новорожденности почечный клиренс составляет приблизительно 5% от нормы у взрослого, но к возрасту б-12 мес он уже приближается к норме. В препубертатный период скорость клубочковой фильтрации по отношению к площади поверхности тела обычно в Р/б-1V2 раза выше, чем у взрослых; уровня, характерного для взрослых, она достигает в раннем детском возрасте. Выведение препаратов, в основном экскре тирующихся с мочой, зависит от возрастных изменений функции почек.

Большинство препаратов, легко растворяющихся в жирах, фильтруется в клубочках почек и настолько полно реабсорбируется в почечных канальцах, что остается б организме в активной форме в течение длительного времени, если только не подвергается химическим превращениям под воздействием ферментов. Выделяют две основные категории метаболических реакций лекарственных препаратов: несинтетические и синтетические. Несинтетические реакции катализируются разными оксидазами, фиксированными на мембранах эн доплазматического ретикулума. Продукты реакции могут быть менее активными, обладать той же активностью или даже более активными, чем исходное соединение. Синтетические реакции обычно обусловливают превращение препаратов или их продуктов распада в высокополярные соединения, которые могут экскретироваться с желчью или мочой. Метаболизм лекарственных веществ происходит в разных органах и тканях: в крови, легких, почках, желудочно-кишечном тракте и печени. Однако основным местом биотрансформации служит печень.

В процессе физиологического роста и развития метаболизм лекарственных соединений меняется как в количественном, так и в качественном отношении. Более того, количественные изменения в разных биохимических звеньях могут происходить в разное время. Например, у новорожденного процессы гидрок силирования глюкуроновой конъюгации обычно менее интенсивные, в то время как процессы метилирования, ацетилировання и сульфации достаточно развиты. Различия в степени зрелости метаболических систем позволяют считать, что на определенных стадиях развития у ребенка наступает определенный дефицит. Несмотря на это, в процессе роста и развития способность организма расщеплять некоторые препараты может быть существенно повышена. Этим объясняется тот факт, что в препубертатном периоде выведение фенитоина, фенобарбитала и теофиллина происходит в 2-6 раз быстрее, чем у взрослых.

Количественные изменения приводят обычно к качественным различиям в образовании конечных продуктов метаболизма. Например, у ребенка в возрасте до 6 мес окислительные метаболические пути недостаточно зрелы, вследствие чего теофиллин метилируется до кофеина. По мере созревания в возрасте после 6 мес активные метаболические продукты образуются в значительно меньших количествах и быстро выводятся из организма после приема каждой последующей дозы. Таким образом, при расчете дозы препарата во внимание необходимо принимать как возраст, так и массу тела.

В настоящий момент еще мало известно об онтогенетических факторах, контролирующих фармакодинамические процессы. На 8й неделе внутриутробного развития в тканях плода были обнаружены холинергические рецепторы. Во II триместре чувствительность плода к ацетилхолиновой стимуляции не изменяется, хотя эффекторная способность, определяемая по сокращению гладкой мускулатуры, увеличивается в 4 раза. На 12-22й неделе у плода выявлены компоненты системы адренергических рецепторов, концентрация которых увеличивается по мере развития. Как правило, функция альфа адренергических рецепторов обычно развивается позднее, чем бетаадренергических. Выявление функционально зрелых рецепторов в развивающемся организме, а также результаты экспериментальных исследований на животных свидетельствуют о том, что рецепторы ЦНС особенно чувствительны к действию препаратов в определенные моменты пренатального и постнатального периодов жизни. Некоторые препараты, введенные в определенные периоды развития, могут оказать продолжительное или даже необратимое воздействие на поведение индивида; для описания подобных состояний предложен термин «поведенческая тератология».

Ваша эмоция
Нравится
0%
Интересно
0%
Не понятно
0%
Я в шоке!
0%
Злость
0%
Плачу
0%

Leave a Response