Как воздействуют на печень такие противосудорожные препараты, как вальпроевая кислота, топирамат, фелбамаг, габапентин?

Факторы риска при употреблении вальпроевой кислоты

Примерно у 40% больных, получающих вальпроевую кислоту, появляется обратимое увеличение активности аминотрансфераэ. Эти изменения часто отмечают в течение первых 2 мес. приема препарата, они не связаны с более редкими тяжелыми формами поражения печени. Поражение печени, связанное с приемом вальпроевой кислоты, не зависит от дозы и длительности лечения. Преимущественно развивается у детей, особенно моложе 3 лет. Среди 37 летальных случаев, отобранных при ретроспективном анализе 400 000 больных, принимавших вальпроевую кислоту между 1978 и 1984 годами, 73% составили дети моложе 10 лет. К факторам риска относят семейный анамнез недостаточности митохондриальных ферментов, атаксию Фридрайха, синдром Рея, токсические реакции на вальпроевую кислоту у братьев и сестер, употребление нескольких лекарственных препаратов. Известие о 36 случаях гепатотоксической реакции на вальпроевую кислоту у взрослых. Суммарный риск поражения печени среди больных, получающих вальпроевую кислоту, составляет 1 случай на 500 больных, получающих высокие дозы, и менее 1 случая на 37 000 при применении низких доз препарата, в остальных случаях — зональный или диффузный микровезикулярный стеатоз; стеатоз может сочетаться с некрозом печени. В некоторых случаях отмечали повреждение желчных протоков, но как часть массивного или субмассивного некроза печени, при котором любые дополнительные выводы сомнительны.

Лечение, исходы, профилактика

Лечение заключается в профилактике основных метаболических нарушений и терапии острой печеночной недостаточности. В одном ретроспективном исследовании отмечали снижение летальности при добавлении карнитина; выжили 20  из 42 больных, получавших карнитин, и только 5  из 50 больных, получавших только интенсивную симптоматическую терапию, Значение пересадки печени непонятно, в некоторых случаях она была выполнена успешно, но в других случаях привела к ухудшению неврологического заболевания.

С гепатотоксическим действием вальпроевой кислоты связывают, по крайней мере, 60 летальных исходов. Для профилактики необходимо строго придерживаться рекомендаций: избегать приема вальпроевой кислоты в комбинации с другими препаратами в первые три года жизни ребенка и у детей с недостаточностью митохондриальных ферментов. Контроль показателей печеночных проб большого значения не имеет из-за частых неспецифических изменений. Дети и их родители должны немедленно сообщать о любых новых симптомах, появляющихся в первые 6 мес. терапии.

Механизм поражения печени

В отличие от ароматических противосудорожных препаратов, токсическое поражение печени вальпроевой кислотой редко сопровождается проявлениями синдрома токсических метаболитов. Вероятно, основной механизм токсического действия вальпроевой кислоты — это метаболическая идиосинкразия. Основные пути метаболизма вальпроевой кислоты — это глюкуронизация.

ТОПИРАМАТ

У одной женщины, принимавшей топирамат и карбамазепин, развилась острая печеночная недостаточность. При гистологическом исследовании печени обнаружен центролобулярный некроз, появились гипоальбуминемия и гиперазотемия. Показатели вернулись к норме после отмены топирамата. Прием других препаратов, включая вальпроевую кислоту, можно было продолжать без появления побочных реакций. Напротив, при использовании топирамида в качестве дополнительного противосудорожного препарата развивалась острая печеночная недостаточность, выздоровление наступало только после отмены вальпроевой кислоты.

ФЕЛБАМАГ

Описаны случаи острого гепатита и фульминантной печеночной недостаточности с летальным исходом, которые относят к употреблению фелбамата. Токсическое поражение чаще возникает у женщин. Суммарная частота поражения печени и летальных исходов составляет 1 случай на 7 000 и 1 случай на 125 000 человек, принимавших препарат, соответственно. Половина случаев развивалась между 3-м и 6-м месяцем. Ключевым моментом токсического действия фелбамата может быть образование токсического метаболита. Показания для назначения фелбамага — рефрактерная эпилепсия, особенно синдром Леннокса-Гасто.

ГАБАПЕНТИН

Габапентин связывают с развитием холестатического гепатита. Еще один случай поражения печени при приеме габапентина был спорным в связи с употреблением других потенциально гепатотоксических препаратов. Более половины больных отмечают повышение температуры тела и другие неспецифические симптомы, сыпь возникает редко. Позже появляются желтуха, зуд, разлитая или локализующаяся в правом подреберье боль в животе. Активность сывороточной щелочной фосфатазы увеличивается более чем в три раза наряду с умеренным увеличением активности аминотрансфераз и различным увеличением концентрации билирубина в зависимости от тяжести поражения. В 10-40% случаях наблюдают периферическую эозинофилию. При гистологическом исследовании печени отмечают центролобулярный холестаз, воспаление портальных трактов, небольшие паренхиматозные изменения и иногда повреждение желчных протоков. В большинстве случаев выздоровление занимает 12 нед., но примерно в 7% случаев обнаруживают синдром «исчезновения желчных протоков».

Быстрое развитие симптомов на повторное назначение препарата указывает на иммуноаллергическую идиосинкразию, но есть признаки токсического поражения печени. Хлорпромазин и, в частности, его гидроксилированные метаболиты подавляют мембранную Ыа+,К+-зависимую АТ Фазу, меняют текучесть мембран, вызывают полимеризацию актина. Были высказаны предположения о генетически детерминированном дефекте в сульфокислении хлорпромазина, но они не доказаны, пимозидаа и сзльпирида.