Основной принцип лечения пациентов с дефицитом а1-антитрипсина — отказ от курения, которое значительно ускоряет развитие деструктивных заболеваний легких при дефиците а1-антитрипсина, снижает качество и сокращает продолжительность жизни этих пациентов.

Специфического лечения поражения печени при дефиците а1-антитрипсина нет. Лечение в основном состоит из поддерживающей терапии и профилактики осложнений. При прогрессирующем ухудшении работы печени и печеночной недостаточности детям проводят ортотопическую пересадку печени; 1-летняя выживаемость при этом составляет примерно 90%, 5-летняя — 80%. Тем не менее, у многих пациентов с аллелями PIZZ с тяжелым поражением печени и даже с циррозом или портальной гипертензией заболевание может прогрессировать относительно медленно и позволяет сохранить нормальное качество жизни на длительный период. С более широким распространением пересадки части печени живого донора станет возможной выжидательная тактика ведения этих пациентов. Детям с дефицитом а1-антитрипсинэ и небольшим нарушением работы печени или без нарушения работы печени пересадка может никогда не понадобиться.

В ходе нескольких исследований показано, что определенный класс веществ — их называют химическими шаперонами — может исправлять неправильное расположение или неправильное сворачивание мутантных мембранных, лизосомальных, ядерных и цитоплазматических белков, включая CFTR6F508, прионовые белки, мутантные молекулы аквапорина, связанные с несахарным диабетом и мутантную галактозидазу А, связанную с болезнью Фабри. К шаперонам относят глицерол, триметиламиноксидр, дейтерированную воду и 4-фенилмасляную кислоту. Автор и его коллеги обнаружили, что глицерол и 4-фенилмасляная кислота в модели культуры клеток вызывают значительное увеличение секреции а1-антитрипсина Z. Пероральный прием 4-фенилмасляной кислоты хорошо переносят PIZ-мыши, концентрация человеческого а1-антитрипсина Z в их крови увеличивается, достигая 20-50% значений мышей с аллелем PIM или здорового человека. 4-Фенилмасляная кислота не влияет на синтез или внутриклеточную деградацию а1-антитрипсина Z. Однако a1-антитрипсин Z, секретирующийся в присутствии 4-фенилмасляной кислоты, был функционально активным и мог связывать нейтрофильную эластазу. Поскольку в течение многих лет 4-фенилмасляную кислоту безопасно использовали как акцептор аммиака для лечения детей с нарушением цикла мочевины и поскольку в клинических исследованиях было показано, что для профилактики поражения печени и легких при дефиците а1-антитрипсина достаточно частичной коррекции дефицитного состояния, то 4-фенилмасляная кислота — это отличный кандидат для использования в химиопрофилактике как поражения печени, так и поражения легких

В настоящее время предполагают, что для химиопрофилактики поражения легких и печени при дефиците а1-антитрипсина мот быть полезны некоторые иминосахара. Они разработаны для предотвращения обрезания олигосахаридных боковых цепей гликопротеинов и проходят испытания как возможные препараты для лечения вирусного гепатита и других инфекций. Автор и его коллеги исследовали некоторые из этих веществ, чтобы определить, как меньшее отщепление глюкозы и маннозы от углеводородных боковых цепей влияет на судьбу а1-антитрипсина Z в эндоплазматическом ретикулуме. С удивлением обнаружили, чго один ингибитор глюкозидаз, кастаноспермина и два ингибитора а-маннозидазы I, кифуненсин-д и дезоксиманноджиримицин, увеличивают секрецию а1-антитрипсина Z. В процессе лечения без существенных побочных эффектов повышается концентрация а1-антитрипсина в сыворотке, концентрация а1-антитрипсина и степень ингибирования нейтрофильных эластаз в промывных бронхоальвеолярных водах. Хотя результаты первоначальных исследований демонстрируют, что у пациентов, получающих заместительную терапию, объем форсированного выдоха медленно уменьшается, однако этот эффект наблюдался только в одной подгруппе пациентов, и исследование не было рандомизировано. Данная терапия разработана для пациентов с доказанной и прогрессирующей эмфиземой легких. Заместительную терапию не назначают пациентам с заболеваниями печени, поскольку нет данных о том, что дефицит а1-антитрипсина в сыворотке крови может вызывать поражение печени.

За прошедшие 10 лет многим пациентам с выраженной эмфиземой при дефиците а1-антитрипсина была сделана пересадка легких. Последняя информация международной базы данных по пересадке легких св. Луиса показывает, что к 1993 г. 91 пациенту с дефицитом а1-антитрипсина и эмфиземой легких была сделана пересадка одного или двух легких. По данным страховых компаний, 5-летняя выживаемость пациентов, перенесших пересадку в 1987-1993 гг., составила примерно 50%. Функция легких и толерантность к физической нагрузке существенно улучшались.

Дефицит а1-антитрипсина

Активно обсуждают замещение а1-антитрипсина при помощи терапии соматическими генами. Этот метод потенциально менее дорогой, чем заместительная терапия очищенным белком, и позволит избежать внутривенного или ингаляционного введения препарата. Подобная терапия будет эффективна только при эмфиземе легких, поскольку поражение печени при дефиците а1-антитрипсина не связано со снижением концентрации а1-антитрипсина в сыворотке или тканях. Конечно, перед клиническими исследованиями по генному лечению было бы полезно узнать, эффективна ли заместительная терапия очищенным а1-антитрипсином, которую используют в настоящее время для лечения эмфиземы легких. Пока генная терапия не стала реальной альтернативой, остаются вопросы, требующие внимания. Существуют новые методы, такие как восстановление иРНК с помошью транссплайсинга рибосом и химерных ДНК/РНК-олигонуклеотидов, формирования триплексов олигонуклеотидов, небольших фрагментов гомологичного замещения, или РНК-интерференции, теоретически не заслуживающие внимания в качестве альтернативной стратегии лечения поражения печени при дефиците а1-антитрипсина, так как они могут предотвратить синтез мутантного а1-антитрипсина Z и его задержку в эндоплазматическом ретикулуме.

Исследования показывают, что у некоторых мышей, включая мышей с метаболическим поражением печени, называемым наследственной тирозинемией, пересаженные гепатоциты могут заселять пораженную печень. Вместо зрелых гепатоцитов можно использовать стволовые клетки костного мозга или поджелудочной железы. Репликация пересаженных клеток происходит только при повреждении или регенерации печени. Эти данные свидетельствуют о том, что в лечении наследственной тирозинемии, а возможно, и в лечении других метаболических заболеваний с поражением клеток печени, можно использовать пересадку гепатоцитов. Например, дефицит а1-антитрипсина включает повреждение отдельной клетки и может быть подходящим выбором для этого метода.

Полиморфизм по длине рестрикционного фрагмента, который можно обнаружить в пробах синтеза олигонуклеотидов, и семейные исследования позволяют поставить диагноз дефицита а1-антитрипсина до рождения ребенка. Тем не менее, непонятно, как поступать в случае пренатально поставленного диагноза и какие рекомендации давать родителям. Рассмотренные выше данные показывают, что у 85-90% пациентов с дефицитом а1-антитрипсина в возрасте 18 лет нет признаков поражения печени, а у некурящих пациентов с аллелями PIZZ эмфизема легких или даже нарушения в работе легких могут не появляться до 60-70 лет. Эти данные можно использовать в пользу решения о рождении ребенка. Только в ходе двух исследований с противоречивыми результатами получены другие данные. В одном из них частота значимого поражения среди братьев и сестер доа т ала 78%. В другом — 21%. Эти исследования были ретроспективными. Проблема не будет решена до тех пор, пика не будет исследована проспективно, как, например, среди шведского населения.