Одними из первых онкологов, положивших начало исследованиям роли гипоталамуса в злокачественном процессе, были М. С. Мильман и Гаэтани. М. С. Мильман на основании изучения гипоталамуса выдвинул «вегетативную теорию рака». Гаэтани привел патологоанатомические данные о существовании связи между течением злокачественного процесса и функциональной активностью гипоталамуса.

Изучая гипоталамус людей, погибших от случайных причин в начальной стадии развития опухолевой болезни, автор обнаружил морфологические изменения, свидетельствующие о гиперфункции, «экзальтации» ганглионарных клеток гипоталамуса. У больных, погибших в состоянии раковой кахексии, изменения гипоталамуса характеризуются дегенеративными изменениями в ганглионарных клетках. Эти данные свидетельствуют о двухфазности изменений функциональной активности гипоталамуса в процессе развития опухолей.

Первые экспериментальные доказательства связи между функциональной активностью гипоталамуса и развитием злокачественной опухоли получены В. С. Шевелевой. Проведенный автором электрофизиологический анализ состояния нервной системы у кроликов с трансплантированной карциномой Брауна-Пирс показал, что чем устойчивее центры гипоталамической области и ганглии симпатической нервной системы к действию раздражений, поступающих рефлекторно с периферии, тем медленнее развивается опухоль. И чем скорее развивается торможение нервных центров вслед за возбуждением, вызванным импульсацией с места трансплантации опухоли, тем интенсивнее развивается опухоль и ускоряется процесс метастазирования.

М. А. Уколова и Г. А. Веревкина после прививки опухоли крысам наблюдали двухфазный характер изменений возбудимости гипоталамуса: первоначальное повышение, а затем прогрессивное снижение. При высоком исходном пороге возбудимости гипоталамуса отмечено замедление роста опухоли. По мнению авторов, высокий порог или снижение возбудимости гипоталамуса свидетельствует о повышенном резерве пластичности нервных механизмов, что благоприятствует развитию адаптивных реакций в организме.

М. А. Уколова и др. изучали на крысах влияние электрического и механического раздражения гипоталамуса на развитие опухоли в яичнике, пересаженном в селезенку кастрированной самки. На ранних этапах приживления трансплантата яичника раздражение гипоталамуса приводило в большинстве случаев к полному рассасыванию трансплантатов. На поздних этапах опыта, когда уже происходила малигнизация трансплантата, раздражение гипоталамуса незначительно тормозило или даже активировало рост опухоли. Изменение роста внутри-селезеночных трансплантатов яичника при денервации селезенки и при введении вегетотропных веществ подтвердило возможность влияния гипоталамуса на опухолевый трансплантат парагипофизарно через вегетативный отдел нервной системы.

Зимель и др. показали, что механическое раздражение гипоталамуса вызывает ускорение роста аденокарциномы Уокера 256 и саркомы Иен-сена, трансплантированных интратестикулярно и подкожно. Степень стимуляции роста не зависела в заметной степени от локализации электрода и была выражена сильнее, если гипоталамус раздражали перед трансплантацией опухоли. Электрическое повреждение вентральных отделов переднего, среднего и заднего гипоталамуса значительно тормозило рост опухоли в семенниках, что авторы объясняют атрофией семенника, вызванной недостаточной гонадотропной функцией гипофиза. Развитие подкожных трансплантатов обычно активировалось и при деструктивных изменениях гипоталамуса.

Лакасань привел данные об ускорении развития спонтанного рака молочных желез у мышей под влиянием резерпина. Алкалоид резерпин избирательно блокирует фолликулостимулирующую и лютеинизируюшую функции гипоталамо-гипофизарного комплекса и растормаживает тропную функцию (секрецию пролактина). Усиление секреции пролактина гипофизом явилось, по мнению автора, непосредственной причиной усиления опухолевого роста в молочной железе. Н. М. Туркевич и др. также отмечали более раннее и чаще наблюдаемое появление опухолей молочной железы у крыс, получивших резерпин.

В опытах И. К. Хаецкого было показано, что при повреждении различных областей гипоталамуса за 40-50 дней до введения 9,10-диметилбензантрацена развиваются специфические нейроэндокринные синдромы и изменяется течение неопластического процесса. По данным автора, снижение выхода опухолей молочной железы при повреждении вентральных отделов среднего гипоталамуса, приводящем к развитию синдрома «атрофии гонад», происходит вследствие угнетения развития опухолей и опухолевых зачатков. При разрушении вентральных отделов переднего гипоталамуса растормаживается секреция лютеотропного, фолликулостимулирующего гормонов и эстрогенов, которые оказывают «дифференцирующее» влияние на опухолевые зачатки и таким образом подавляют развитие злокачественных опухолей молочных желез.

Все это показывает, что различные воздействия на гипоталамус (введение фармакологических ингибиторов гипоталамуса, электростимуляция и электролитическое повреждение) вызывают длительное нарушение гонадотропной функции гипофиза и механизма обратной связи в гормональной само-регуляции, способствующее возникновению гормонозависимых опухолей.

Деятельность передней доли гипофиза и развитие гормонозависимых опухолей

Представляет интерес изучение состояния тонких механизмов гипоталамической регуляции деятельности передней доли гипофиза в процессе развития гормонозависимых опухолей. Выше было указано, что выделение тропных гормонов передней доли гипофиза осуществляется с помощью нейросекреторных веществ активирующего и угнетающего действия. Имеются данные о прямом действии нейросекреторных субстанций гипоталамуса на периферические железы-мишени, в частности на молочную железу. Т. А. Щиткова изучала состояние нейросекреторных ядер переднего гипоталамуса у крыс с трансплантированной опухолью молочной железы. Исследований, посвященных изучению изменений нейро-секреториой активности ядер переднего гипоталамуса в процессе индуцирования гормонзависимых опухолей, в доступной нам литературе не обнаружено.

Исходя из изложенного выше, сотрудником нашего отдела Т. М. Бойм были изучены морфофункциональные изменения в гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системе ГГНС на модели индуцированного 9,10-диметилбензантраценом рака молочной железы у крыс. При этом помимо изменений в исследуемой системе в динамике опухолевого роста исследовали также действие самого канцерогена на эту систему в самые ранние сроки, до развития патологических процессов в молочной железе. Для оценки функционального состояния ГГНС было проведено определение процентного соотношения разных типов нейросекреторных клеток супраоптического и паравентрикулярного ядер, отражающих степень их функциональной активности; содержания и характера распределения гомори-положительных гранул нейросекрета в различных областях системы — в перикарионах и отростках нейросекреторных клеток супраоптического и паравентрикулярного ядер, в гомори-положительных нейросекреторных волокнах и их расширениях, во внутренней зоне срединного возвышения и задней доле гипофиза. Оценка содержания нейросекреторного вещества в задней доле гипофиза проводилась по пятибалльной системе.

Было установлено, что внутривенное введение канцерогена в первые сутки вызывает состояние чрезвычайного напряжения гипоталамо-гипофизарной пептидергической нейросекреторной системы, особенно в супраоптическом ядре белых крыс-самок, что, очевидно, является неспецифической реакцией ГГНС на стресс. Ранний предопухолевый период характеризуется высокой секрето-образовательной способностью нейросекреторных клеток переднего гипоталамуса и усилением процессов выведения нейрогормонов из задней доли гипофиза. В более поздние сроки этого периода, когда в молочной железе наблюдается активная клеточная пролиферация, отмечается наиболее выраженная реакция клеток супраоптического ядра.

В период развившихся опухолей молочных желез выявлены дегенеративные изменения нейросекреторных элементов переднего гипоталамуса — значительное количество пикноморфных клеток и клеток патологически вакуолизированных в супраоптическом и паравентрикулярных ядрах. Отмечено также накопление нейросекреторного вещества в паравентрикулярном ядре и нейро-гипофизе. Таким образом, в процессе канцерогенеза наблюдается определенная фазность в изменении активности нейросекреторных элементов ГГНС, что, возможно, связано с особенностями развивающихся компенсаторных, приспособительных и адаптационных реакций организма в ответ на введение канцерогена и развитием гормонозависимых опухолей.

Исследования роли гипоталамуса в опухолевом процессе в достаточной мере условно можно разделить на две категории. К первой относятся опыты по изучению роли изолированного изменения деятельности отдельных ядер гипоталамуса (с помощью электрического разрушения и электростимуляции) в развитии дисгормональных опухолей в органах-мишенях. Эти работы представлены выше. Ко второй относится в основном цикл исследований, проводимых под руководством М. А. Уколовой в Ростовском онкологическом институте с 1957 г., которые явились новым оригинальным направлением в изучении нейрофизиологических аспектов раковой болезни.

М. А. Уколовой и ее сотрудниками Л. X. Гаркави, Ю. Н. Бордюшковым, Е. Б. Квакиной было показано, что раздражение гипоталамуса электрическим током через вживленные электроды или фармакологическими веществами, вводимыми через вживленные канюли, сопровождается развитием в организме общих неспецифических адаптационных реакций — «тренировки» и «активации». По данным авторов, локализация электродов или канюль в гипоталамусе не имеет значения, а главным, определяющим характер злокачественного процесса при воздействии на гипоталамус фактором является интенсивность раздражения.

В отличие от слабых раздражителей, действие которых сопровождается «реакцией тренировки» и которые вызывают незначительное повышение противоопухолевой резистентности, раздражители средней силы, вызывающие «реакцию активации», обладают выраженным противоопухолевым эффектом. По мнению авторов, эти реакции являются неспецифическими (они возникают в результате действия на организм различных неспецифических раздражителей) и адаптационными, ибо характеризуются повышением резистентности организма к различным патогенным воздействиям, в том числе и к развитию раковых опухолей.

Таким образом, указанные выше тенденции различаются по подходу к изучению роли гипоталамуса в онкогенезе. Первая заключается в изучении локальных воздействий на различные ядра гипоталамуса с целью регуляции функции органов-мишеней для гормонов, вторая — в неспецифическом влиянии на любую из структур гипоталамуса раздражителями оптимальной силы с целью повышения общей неспецифической сопротивляемости организма.

Однако накопленный в настоящее время фактический материал свидетельствует о том, что воздействие на определенные структуры гипоталамуса, как правило, сопровождается спектром изменений нервной и эндокринной деятельности в организме, однако ведущими в каждом конкретном случае являются строго определенные вегетативные и эндокринные сдвиги, по нашему мнению, обусловливающие формирование в организме тех или иных функциональных изменений, которые могут способствовать или, наоборот, препятствовать развитию опухолей.