Парацетамол метаболизируется с образованием глюкуронида и сульфата, которые выделяются с мочой. В норме только небольшая часть парацетамола  окисляется в N-ацетил-р-бензохинонимин, эта реакция катализируется ферментом CYP 2Е1  и в меньшей степени CYP ЗА4. Небольшое количество N-ацетил-р-бензохинонимина, образующееся при приеме терапевтических доз парацетамола, полностью обезвреживается с помощью глутатиона печени; повреждение печени и почек развивается только в случае истощения запасов глутатиона. На основании этих данных для восполнения внутриклеточных запасов глутатиона вводят доноры тиольных групп — апетилцистеин и метионин. Уменьшение поражения печени сопровождается снижением выброса провоспалительных цитокинов, ключевых хемокинов и нейтрофилов. Предположили, что эти клетки, часть врожденного иммунитета, могут способствовать развитию токсического поражения печени после приема парацетамола.

Профилактика

Нужно подчеркнуть необходимость соблюдения терапевтического диапазона дозы. Однако больные и врачи должны быть осведомлены об увеличении риска токсического поражения печени при приеме парацетамола и употреблении алкоголя, при длительном голодании, сердечно-легочных заболеваниях и при употреблении других лекарственных препаратов. Не так давно появились сомнения в безопасности парацетамола у больных с заболеваниями печени. Хотя этим больным парацетамол не противопоказан, у 20% больных с острым вирусным гепатитом и последующей острой печеночной недостаточностью в сыворотке обнаружили поддающуюся измерению концентрацию парацетамола, поэтому возник вопрос о безопасности парацетамола как при острых, так и при хронических заболеваниях печени. Вот почему органам здравоохранения необходимо пересмотреть и издать новые рекомендации по дозированию парацетамола для ежедневного использования в вышеупомянутых ситуациях с повышенным риском. Чтобы уменьшить вероятность преднамеренного отравления, были предприняты попытки изменить и сократить размер упаковки парацетамола в соответствии с законодательством Великобритании. После этих мероприятий снизились количество пересадок печени после передозировки парацетамола  и летальность. Однако это снижение наблюдали только в Шотландии, и остается неясным, связано ли оно только с этими мерами.

Лечение

Промывание желудка в течение первых 4 ч после передозировки парацетамола выполняют всем больным. Активированный уголь и осмотические слабительные не оказывают положительного эффекта. Часто определяют исходную концентрацию парацетамола в сыворотке крови, его количество через 4 ч после приема препарата обладает большим прогностическим значением. Необходимость антидотной терапии оценивают по концентрации парацетамола в крови со ссылками на хорошо известные номограммы. При использовании препаратов с ускоренным высвобождением парацетамола его 4-часовую концентрацию можно ошибочно расценивать как передозировку. Содержание парацетамола в крови нужно оценивать еще через 4-6 ч. У больных после преднамеренного или длительного приема парацетамола важными факторами, определяющими поражение печени, будут общая доза препарата и время, прошедшее от приема до обращения за помощью. Токсическое поражение печени более вероятно, если этот промежуток времени превышает 24 ч или общая доза парацетамола превышает 150 мг/кг; введение ацетилцистеина начинают при превышении этих пороговых значений.

Основной антидот — ацетилцистеин, он работает как донор тиоловых групп и восполняет внутриклеточные запасы глутатиона. При введении ацетилцистеина в течение 16 ч после приема препарата тяжелое поражение печени развивается редко. Через 16 ч завершается окисление парацетамола в N-ацетил-р-бензохннонимин, и маловероятно, что введение доноров тиольной группы способно предотвратить гибель гепатоцитов или собирательных трубочек почек. Однако показано, что ацетилцистеин оказывает положительное влияние через 24 ч после приема препарата даже при развитии острой печеночной недостаточности. Положительное влияние ацетилцистеина при острой печеночной недостаточности объясняли улучшением доставки кислорода к тканям, хотя эта точка зрения спорна.

Протокол лечения

Пероральная нагрузочная доза составляет 140 мг/кг, продолжают 4-часовое назначение половины этой дозы до 72 ч. При внутривенном введении нагрузочная доза составляет 150 мг/кг, ее вводят медленно, далее продолжают 4-часовую инфузию  и затем инфузия 100 мг/кг через 16 ч. Используют и третий протокол внутривенного введения. Предполагают, что частота токсического поражения печени среди больных группы высокого риска ниже при пероральном приеме и 48-часовом внутривенном режиме по сравнению с 20-часовым внутривенным введением, но непосредственные сравнения не проводили. FDA одобрен только протокол 20-часового внутривенного введения.

Довольно часто встречают анафилактоидные реакции на внутривенное введение ацетилхолина. В целом они легкие и редко необходимо прекращать лечение, но могут развиваться и тяжелые реакции. Рекомендации при таких реакциях заключают я в наблюдении за больным во время введения препарата, прекращении инфузии при первых признаках ангионевротического отека или респираторною синдрома, введении антигистаминных препаратов и, если симптомы исчезают, возобновлении инфузии через час. При незначительных реакциях, например покраснении лица, введение можно замедлить или продолжать, не меняя скорости.

Могут быть эффективны другие доноры тиоловых групп, например метионин, но их следует вводить в течение 10 ч. Раствор метионина должен быть свежеприготовленным, он часто вызывает рвоту, его преимущественно используют у больных с гиперчувствительностью к ацетилцистеину. Лечение передозировки парацетамола у беременных и детей проводят по стандартным протоколам; в одном небольшом исследовании нежелательного влияния ацетилцистеина на плод обнаружено не было К67.

Лечение острой печеночной недостаточности проводят по стандартным протоколам. До решения вопроса о пересадке печени нужно выяснить психосоциальные факторы, лежавшие в основе отравления, и оценить вероятность выживания без пересадки. Выживаемость после пересадки печени превышает 70%, отдаленные результаты являются приемлемыми. Однако выжившие больные могут умирать после повторного отравления, что подчеркивает необходимость детальной психиатрической экспертизы и оказания помощи больному до и после пересадки.

Декстропропоксифен — опиоидный препарат; как правило, его используют в комбинированных анальгетиках, а также самостоятельно. Нежелательные побочные реакции возникают редко, но имеют большое значение, поскольку поражение печени часто развивается в послеоперационном периоде или в других сложных ситуациях. Известно, по крайней мере, о 25 случаях холестаза с поражением желчных протоков, некоторые доказаны при случайном повторном назначении препарата. Большинство пострадавших — женщины. Наиболее выраженный симптом — боль в животе. Часто боль сильная и напоминает боль при холангитах, вызванных другими причинами, более того, часто развивается желтуха. Однако при холангиографии крупные желчные протоки кажутся нормальными. При гистологическом исследовании печени заметны отек портальных трактов, неравномерность и гибель эпителия желчных протоков, пролиферация желчных протоков и инфильтраты вокруг желчных протоков, состоящие из нейтрофилов и эозинофилов. Как правило, заметен холестаз. Выздоровление наступает в течение 1-3 мес. после прекращения приема декстропропоксифена.