Информации о механизмах поражения печени при задержке а1-антитрипсина Z в эндоплазматическом ретикулуме относительно немного. У трансгенных мышей с экспрессией человеческого гена а1-антитрипсина Z в печени обнаруживают очаги некроза клеток, микроабсцессы с накоплением нейтрофилов, повышена регенераторная активность, в неонатальном периоде формируются очаговые узелки. В неонатальном периоде находят группы поврежденных гепатоцитов, утративших иммунореактивность по а1-антитрипсину. С возрастом количество гепатоцитов, содержащих гранулы а1-антитрипсина, уменьшается; увеличивается количество узелковых скоплений гепатоцитов, не содержащих а1-антитрипсин, и развивается перисинусоидальный фиброз. В течение 6 нед. в этих скоплениях происходят диспластические изменения. В течение года появляются аденомы, в возрасте от 1 до 2 лет развивается инвазивная печеночно-клеточная карцинома. Гистологические изменения очень похожи на изменения, наблюдаемые у трансгенных мышей с поверхностным антигеном вируса гепатита В, это особенно интересно с учетом того, что вирус гепатита В задерживается в эндоплазматическом ретикулуме или в промежуточных компартментах комплекса эндоплазматический ретикулум/комплекс Гольджи. Цитоплазму этих гептоцитов часто называют стекловидной. До сих пор неизвестно, почему поражение печени и фиброз у трансгенных мышей несколько меньше, чем у детей с дефицитом а1-антитрипсина. Возможно, некоторые видовые факторы определяют ответ на повреждение печени у мышей подобно каким-то видовым факторам, влияющим на повреждение печени у детей с дефицитом а1-антитрипсина.

В ходе одного из недавних исследований автор и его коллеги при дефиците а1-антитрипсина обнаружили признаки повреждения митохондрий печени; это увеличивает вероятность того, что поражение печени обусловлено реакциями окисления. Повреждение митохондрий, включая деполяризацию митохондрий и активацию каспазы-3, обнаружено как в клеточной культуре, так и у трансгенных мышей с дефицитом а1-антитрипсина. При лечении PIZ-мышей циклоспорином, ингибитором митохондриальной деполяризации, уменьшались гистологические изменения, при экспериментальном голодании не было летальных исходов.

В другом исследовании Рудник и соавторы изучали пролиферацию гепатоцитов у PIZ-мышей, в результате появилась новая теория возникновения печеночно-клеточной карциномы у пациентов с дефицитом а1-антитрипсина. В ходе исследования отмечали увеличение пролиферации клеток печени в 5-10 раз с высокой статистической значимостью по сравнению с контрольной группой; это было представлено относительно небольшим процентом меченных BrdU гепатоцитов. Полученные данные показывают, что поражение печени у мышй относительно легкое и соответствует вялотекущему поражению печени у большинства пациентов с дефицитом а1-антитринсина. На основе данного исследования было сделано четыре важных наблюдении. Во-первых, ускорение пролиферации было пропорционально количеству гепатоцитов с гранулами a1-антитрипсина Z, т.е. в гепатоцитах, содержащих гранулы, вырабатываются сигнал или сигналы к регенерации. Во-вторых, пролиферирующие гепатоциты были практически полностью лишены гранул; это указывает на то, что задержка а1-антитрипсина Z подавляет пролиферацию клеток и что клетки с меньшим содержанием а1-антитрипсина Z при повреждении печени обладают пролиферативным преимуществом. В-третьих, при удалении части печени у PIZ-мышей наблюдали пролиферацию клеток, содержащих гранулы, и клеток без гранул. Это свидетельствует о том, что блок, препятствующий пролиферации гепатоцитов, — относительный, т.е. клетки размножались бы, если бы стимул по силе соответствовал частичной гепатэктомии. В-четвертых, гепатоциты, содержащие гранулы, не подвергались преимущественному разрушению, т.е. клетки были изменены, но не погибали.

На основании подобных наблюдений можно по-новому взглянуть на патогенез злокачественных новообразований печени при дефиците а1-антитрипсина и, возможно, на другие хронические заболевания печени. У пациентов с дефицитом а1-антитрипсина гепатоциты, лишенные гранул, — то, возможно, предшественники или, по крайней мере, молодые клетки, еще не накопившие патологический белок, обладающие селективным преимуществом пролиферации. Они постоянно стимулируются сигналами гепатоцитов, содержащих гранулы. Таким образом, предрасположенность к появлению злокачественных новообразований печени генерируется клетками, неспособными погибнуть в нужное время, и клетками, постоянно делящимися при воспалении. Эта теория согласуется с данными, полученными при исследовании печени PIZ-мышей. С возрастом в печени большинства мышейне находят а1-антитрипсин. По-видимому, это можно объяснить селективной пролиферацией гепатоцитов, не содержащих гранулы. В этих участках у большинства мышей появляются аденомы и затем карциномы. Вероятно, подобным механизмом можно объяснить появление злокачественных новообразований при других хронических заболеваниях печени.

Дальнейшее понимание того, как гепатоцит реагирует на накопление а1-антитрипсина Z в эндоплазматическом ретикулуме, вероятно, будет способствовать пониманию патогенеза этого заболевания. Хидвеги и соавторы использовали линию клеток и трансгенных мышей, у которых можно индуцировать экспрессию патологического а1-антитрипсина Z: они идеально подходит для изучения сигнальных транспортных путей и механизмов предотвращения или индукции поражения печени. Пока исследования показали, что накопление патологического белка в эндоплазматическом ретикулуме активирует аутофагию, NFKp, каспазы эндоплазматического ретикулума, ВАР31 и белок эндоплазматического ретикулума, вероятно, запускающий апоптоз через митохондрии. Все это может вызывать повреждение митохондрий и активацию митохондриальных каспаз в печени пацигнтоь с дефицитом а1-антитрипсина. Остальная часть сигнальных путей также соответствует основной модели, в которой гепатоциты, содержащие гранулы, считают измененными, но не погибшими клетками.

Диагноз устанавливают на основании обнаружения дефицита а1-антитрипсина в сыворотке, который определяют при его изоэлектрическом фокусировании или при электрофорезе в агарозе с кислой средой. Содержание а1-антитрипсина в сыворотке можно использовать как метод массового обследования с последующим тилированием по классификации PI, если содержание а1-антитрипсина ниже нирмы. Ретроспективное исследование всех детей с известной концентрацией а1-антитрипсина в сыворотке и прошедших типирование по PI в одном центре показало, что содержание а1-антитрипсина в сыворотке обладает положительным прогностическим значением в 94% случаев и отрицательным — в 100% по гомозиготному дефициту а1-антитрипсина. Однако из-за недостатков ретроспективного анализа популяции пациентов результаты исследования не всегда можно применить к каждой конкретной диагностической ситуации. В большинстве случаев при неонатальном гепатите или необъяснимых хронических заболеваниях печени у более старших детей, подростков и взрослых пациентов нужио оценить фенотип совместно с сывороточными показателями. В дифференциальной диагностике гомозигот с аллелями Z от смешанных гетерозигот SZ может помочь совместная оценка содержания а1-антитрипсина в сыворотке и фенотипа, поражение печени может развиваться в обоих случаях. Иногда, чтобы точно дифференцировать аллотипы ZZ от SZ, необходимо провести фенотипирование родителей и других родственников, это имеет значение для генетического консультирования. Бывает, определение концентрации а1-антитрипсина в сыворотке дает ложные результаты. Например, даже у гомозигот PIZZ содержание a1-антитрипсина при воспалении может увеличиваться.

Отличительная гистологическая особенность гомозигот PIZZ — это эозинофильные ШИК-положительные, устойчивые к диастазе гранулы в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Наличие этих включений не следует интерпретировать как подтверждение диатаоза дефицита а1-антитрипсина. Похожие включения обнаруживают у пациентов с аллелями PIMM и с другими заболеваниями печени. Включения овальной формы, эозинофильные, примерно 1-40 мкм в диаметре. Они наиболее заметны в перипортальных гепатоцитах, но могут быть обнаружены в клетках Купффера и клетках билиарного тракта. Могут присутствовать признаки некроза клеток печени различной степени выраженности, воспалительная инфильтрация, перипортальный фиброз или цирроз. Также могут быть обнаружены признаки деструкции эпителиальных клеток желчных протоков и изредка — уменьшенное количество внутрипеченочных желчных протоков.