Прогресс в области разработки эффективных противоопухолевых мероприятий связан с комплексным изучением всех звеньев системы противоопухолевой защиты, изучением возможности целенаправленной активации факторов противоопухолевой резистентности на всех уровнях биологической организации. Для достижения этой цели представляется необходимым сосредоточить усилия на изучении систем организма, связанных с защитными процессами, играющими важную роль в противоопухолевой резистентности. К этим системам относятся нейрогуморальные, гемостатические факторы противоопухолевой защиты, а также некоторые механизмы, определяющие противоопухолевую резистентность на клеточном и субклеточном уровнях. Изучению этих вопросов и посвящена настоящая работа.

Данные, имеющиеся в литературе, и результаты исследований о роли различных отделов нервной системы в злокачественном процессе убедительно показывают, что когда воздействие на нервную систему вызывает снижение иммунологической реактивности, в организме создаются благоприятные условия для возникновения и роста злокачественных опухолей. Напротив, когда с помощью направленных влияний на нервную систему достигается повышение иммунологической реактивности, развитие опухолей существенно затормаживается и нередко наблюдается полное их рассасывание.

Развитие опухоли в организме сопровождается значительными морфофункциональными изменениями на всех уровнях организации нервной системы, что обусловливает ослабление ее регуляторных функций и приводит к искажению нейрогуморального фона, необходимого для активного протекания иммунологических противоопухолевых реакций. Важнейшим условием нормальной деятельности иммунокомпетентной системы является целостность нейрогуморального, особенно гипоталамического, звена регуляции.

В исследованиях предпринята попытка изучить функциональное состояние гипоталамуса у животных с экспериментальными опухолями и с помощью электростимуляции некоторых его ядер повлиять на развитие опухолевого процесса. Проведенные исследования позволили установить, что развитие злокачественного процесса вызывает закономерное изменение функциональной активности области задних гипоталамических ядер, тесно связанной с регуляцией иммунологических процессов в организме, а также с регуляцией деятельности коры надпочечников и вегетативной нервной системы.

Повышение функциональной активности этой области заднего гипоталамуса, вызываемое электростимуляцией, сопровождается активацией функции коры надпочечников, повышением тонуса симпато-адреналовой системы, стимуляцией иммунологической реактивности и выраженным антибластическим эффектом. Все это указывает на тесную зависимость между целостностью гипоталамического звена регуляции и формированием противоопухолевых защитных реакций, а также показывает, что с помощью трансгипоталамических воздействий можно оптимизировать нейрогуморальный фон противоопухолевых защитно-иммунологических реакций.

Анализ проблемы взаимоотношения опухолевого процесса и системы гемостаза показывает, что злокачественный рост сопровождается выраженными изменениями в этой системе, оказывающими в свою очередь определенное влияние на дальнейшее развитие опухолевого процесса. Резко возрастает коагуляционная способность трансформированных клеток, характеризуемая их тромбопластиновой и гепарингибирующей активностью, повышается свертывающая и снижается антикоагулянтная активность крови. Эти изменения создают благоприятный фон для процессов малигнизации и дальнейшей прогрессии опухоли, ибо они содействуют пролиферации и дисдифференцировке клеток, а также откладыванию фибрина крови вокруг циркулирующих опухолевых клеток и в межклеточном пространстве новообразований.

Фибрин способствует приживлению циркулирующих опухолевых клеток, участвует в стромообразовании и васкуляризации опухолевой ткани, защищает опухолевые клетки от иммунных механизмов организма. Однако наряду с этим фибрин оказывает и антидиссеминационное действие, поскольку он скрепляет структуру сформированного опухолевого узла и препятствует отрыву опухолевых клеток от основной массы опухоли.

Указанным изменениям в системе гемостаза противодействуют антикоагулянтная и фибринолитическая системы крови. Активация их функций повышает сопротивляемость организма процессам злокачественной трансформации клеток, росту опухолевых узлов, приживлению циркулирующих клеток, но вместе с тем она способствует отрыву клеток от сформированного опухолевого узла и дальнейшему распространению их по организму.

Двойственный характер влияния гемостатических факторов на опухолевый процесс и невозможность расчленить его у онкологических больных на составляющие звенья были учтены нами при разработке путей воздействия на систему гемостаза у этих больных с целью усиления противоопухолевой резистентности. Активация противосвертывающей системы крови целесообразна лишь после удаления опухолевого очага, когда дальнейшее развитие опухолевого процесса связано с формированием метастазов из оставшихся в организме разрозненных клеток. У неоперабельных больных, у которых активация противо-свертывающей системы крови может привести к усилению диссеминационанных процессов, а ингибирование — к усилению приживления циркулирующих клеток, необходимо содействовать нормализации функционального состояния свертывающей системы крови.

С учетом сказанного разработан ряд рекомендаций для снятия нежелательных результатов влияния разных видов терапии, применяемых у онкологических больных, на систему гемостаза с целью повышения эффективности их лечения.

В связи с поиском и разработкой путей повышения противоопухолевой резистентности организма заслуживает внимания система интерферона, входящая в число важных защитных механизмов, реализующихся на клеточном уровне и участвующих как в формировании неспецифического иммунного ответа при вирусной инфекции, так и в сопротивляемости организма злокачественному процессу. Так, в частности, показано ингибирующее влияние интерферона на развитие вирусиндуцированных опухолей у животных.

Особый интерес представляют исследования, связанные с ингибированием интерфероном развития новообразований, индуцированных агентами невирусной природы, — трансплантированных, лучевых и спонтанных бластом. Нами установлено антиканцерогенное действие экзогенного интерферона на модели химически индуцированного канцерогенеза; показано, что с помощью этого агента удается предотвратить развитие опухолей у ДМБА- и МТХ-инокулированных животных в 58-72% случаев; указанный феномен был независимо от нас описан группой зарубежных исследователей, наблюдавших 100%-ное предотвращение МТХ-индуцированного канцерогенеза у мышей, получавших интерферон.

Обсуждая возможные механизмы антиканцерогенного действия экзогенного интерферона, уместно проанализировать данные литературы и наши собственные наблюдения, касающиеся биологической активности этого белка. Так, в частности, показано, что препараты экзогенного интерферона обладают прямым цитолитическим действием на трансформированные клетки, они модифицируют клеточные мембраны, вызывая экспрессию поверхностных антигенов, активируя аденилатциклазу; установлено, что интерферон оказывает ингибирующее влияние на рост быстро делящихся клеток. В настоящее время обсуждается роль интерферона как механизма, контролирующего нормальный

синтез белка в клетке, как модификатора иммунного ответа и фактора, способствующего высвобождению антител и усилению цитотоксичности лимфоцитов. Экзогенный интерферон снимает иммунодепрессивное действие химических канцерогенов у мышей, что четко видно в реакции «трансплантат против хозяина», в цитотоксическом тесте в культуре ткани и в интерфероновой реакции лейкоцитов. Приведенные сведения, несмотря на спорность выводов относительно механизма или механизмов антиканцерогенного действия интерферона, являются основанием для обсуждения целесообразности применения интерферона в онкологической клинике. Результаты этих наблюдений еще не позволяют делать твердые и далеко идущие выводы, но вселяют надежду на успех при дальнейшей разработке указанной проблемы.

В настоящее время имеется уже много прямых исследований, указывающих на отличительные особенности протоплазматической мембраны злокачественных клеток. Однако в литературе нет данных о том, когда наступают изменения регуляторных механизмов протоплазматической мембраны клеток, ведущие к малигнизации. Знание последних позволило бы активно вмешиваться в опухолевый рост, воздействуя на определенные свойства мембран опухолевых и малигнизирующихся клеток.

Мы провели исследование потенциала покоя злокачественных клеток рабдомиобластомы, гепатомы, а также малигнизирующихся мышечных волокон, внутриклеточного содержания ионов, ионной проницаемости мембраны и активностиMg+++К++Na+-активируемой АТ-Фазы субклеточных фракций злокачественных и малигнизирующихся клеток. Установлено, что мембранный потенциал покоя опухолевых клеток намного меньше, чем мембранный потенциал покоя соответствующих нормальных клеток, причем уменьшение его происходит в самом начале малигнизации. При этом нарушается распределение К+, Na+ и C1- между клеткой и средой. Внутриклеточная концентрация К+ уменьшается, a Na+ и С1- — увеличивается. Вместе с тем транспортная К++Nа+-активируемая АТ-Фаза угнетается.

Показано также увеличение ионной проницаемости мембраны злокачественных клеток, что особенно выражено в отношении натрия. Изменение ионной проницаемости мембраны злокачественных клеток, а также уменьшение ионного градиента К+ на плазматической их мембране — основная причина уменьшения мембранного потенциала покоя злокачественных и малигнизирующихся клеток. Причиной уменьшения внутриклеточной концентрации К+ и увеличения Na+является угнетение активности K++Na+-ATOaзы в злокачественных клетках.

Таким образом, на основании собственных исследований и данных литературы предполагается, что обнаруженные изменения протоплазматической мембраны злокачественных клеток имеют важное значение в протекании основных жизненных процессов в опухолевой клетке. Кроме того, они могуг быть одним из самых ранних нарушений в клетках, приводящих к их малигнизации. Эти первичные нарушения в мембране могут повлечь за собой изменения в синтезе жизненно важных макромолекул. Указывается также на параллелизм в обнаруженных изменениях в исследованных клетках с клетками нормальных тканей, у которых выражена пролиферативная активность. Анализ собственных данных и сведений, приведенных в литературе, позволяет заключить, что дальнейшие исследования мембранных процессов при малигнизации клеток помогут раскрыть механизмы злокачественного роста.

Однако уже сегодня становится очевидным, что при разработке методов терапевтических и профилактических воздействий при злокачественном процессе необходимо учитывать свойства протоплазматической мембраны опухолевых клеток и искать компоненты терапии среди веществ, непосредственно действующих на поверхность клеток и оказывающих влияние на свойства их протоплазматической мембраны.

По мере дальнейшего глубокого изучения процессов малигнизации и роста злокачественных опухолей откроются, безусловно, новые возможности изучения факторов противоопухолевой резистентности и использования полученных результатов в клинической практике. Возникнут новые методы профилактики и лечения злокачественных опухолей, основанные на восстановлении внутриклеточной генетической и надклеточной нейро-гуморальной регуляции, нарушения которой лежат в основе опухолевого процесса.