Основной признак наследственного гемохроматоза — это увеличение всасывания железа в кишечнике, поэтому для понимания патогенеза наследственного гемохроматоза необходимо рассмотреть факторы, влияющие на всасывание железа в двенадцатиперстной кишке. Поскольку существенных физиологических механизмов, регулирующих выведение железа, нет, то обмен железа зависит от тесной связи между потребностью организма в железе и всасыванием железа в кишечнике. Практически все всасывание пищевого железа происходит в двенадцатиперстной кишке, где железо поглощается в ионной форме или в виде гена. У пациентов с наследственным гемохроматозом увеличено всасывание обеих форм. Переносчик, отвечающий за поглощение гема, еще неизвестен. Транспорт ионов железа через энтероциты состоит из двух стадий: поглощение через апикальную мембрану и перенос через базальную мембрану. До поглощения трехвалентное железо должно восстановиться в двухвалентное, что происходит под действием редуктазы, находящейся на поверхности энтероцитов двенадцатиперстной кишки. При помощи переносчика двухвалентных металлов DMT1 ионы железа проходят через апикальную мембрану. Железо, поступившее в энтероцит, может откладываться в виде ферритина или переноситься через базальную мембрану в плазму. Предполагают, что за этот процесс отвечает переносчик ионов железа ферропортин. Для перехода через базальную мембрану железо должно окислиться с помощью феррооксидазы до трехвалентной формы. Помимо повышенного всасывания пищевого железа, у пациентов с наследственным гемохроматозом отмечают увеличение транспорта железа из энтероцита в плазму через базальную мембрану, это может стимулировать поглощение пищевого железа. В некоторых исследованиях среди пациентов с наследственным гемохроматозом и среди мышей с молчащим геном HFE обнаружили увеличение экспрессии иРНК, кодирующих переносчик двухвалентных металлов PMT1 и ферропортин. Однако не все исследователи отмечали увеличение количества переносчика двухвалентных металлов DMT1 и ферропортина у пациентов с наследственным гемохроматозом или у трансгенных мышей с молчащим геном HFE. У трансгенных мышей эти различия можно объяснить различиями в породе или в возрасте мышей.

На всасывание пищевого железа влияют некоторые биологические факторы. Всасывание пищевого железа повышается при уменьшении запасов железа в организме, ускорении эритропоэза, снижении концентрации гемоглобина и уменьшении сатурации кислорода в крови. Наоборот, системные воспалительные реакции уменьшают всасывание пищевого железа. Предполагают, что эти факторы влияют на концентрацию гепсидина — гормона, регулирующего обмен железа.

Нарушение регуляции гепсидина при наследственном гемохроматозе

Гепсидин — пептид, состоящий из 25 аминокислот, впервые выделен в моче и плазме как антимикробный пептид. Однако его первостепенная роль заключается во влиянии на обмен железа; как сейчас полагают, это основной гормон, регулирующий обмен железа в организме. Первое подтверждение того, что гепсидин участвует в обмене железа, получено из наблюдений, что у мышей с избыточным поглощением пищевого железа повышена экспрессия иРНК гепсидина. Позднее обнаружили, что мутация гена гепсидина вызывает одну из форм ювенильного гемохроматоза 1211. Также на экспрессию гепсидина в печени влияют факторы, регулирующие всасывание железа в кишечнике, т.е. содержание железа в организме, эритропоэз, концентрация гемоглобина, содержание кислорода и воспаление. В каждом случае всасывание железа в кишечнике обратно пропорционально экспрессии гепсидина в печени. Например, у животных с избыточным всасыванием пищевого железа или системной воспалительной реакцией количество иРНК гепсидина в печени повышено, в то время как у животных с гипоксией или гемолитической анемией концентрация иРНК ниже. Гепсидин — это острофазный белок, он играет центральную роль в снижении содержания железа при воспалении. Гепсидин снижает функциональную активность переносчика железа ферропортина, он связывается с ним, вызывает его перемещение в клетку и разрушение. Следовательно, перенос железа через базальную мембрану энтероцита уменьшается, и, соответственно, снижается всасывание пищевого железа.

Полагают, что нарушение регуляции экспрессии гепсидина играет ключевую роль в патогенезе наследственного гемохроматоза. Брайдл и соавторы показали, что у пациентов с наследственным гемохроматозом, связанным с геном HFE, так же, как и у трансгенных мышей с молчащим геном HFE, наблюдают низкую экспрессию гепсидина в печени, несмотря на чрезмерные запасы железа. Чрезмерная экспрессия гепсидина у мышей с молчащим геном HFЕ предотвращает появление фенотипа наследственного гемохроматоза. Хотя при определении зрелого пептида гепсидина в сыворотке возникают технические проблемы, концентрацию гепсидина в моче можно определить. Количество гепсидина в моче невелико у пациентов с наследственным гемохроматозом, вызванным мутациями гена FIFE, рецептора к трансферрину TFR2, гемоювелина. Таким образом, предполагают, что низкая концентрация циркулирующего гепсидина при этих формах наследственного гемохроматоза способствует ферропортинобусловленному выбросу железа из ретикулоэндотелиальных клеток и из энтероцитов двенадцатиперстной кишки.

Экспрессию гепсидина регулирует содержание железа в организме; молекулярные механизмы этой регуляции неизвестны. Однако есть гипотеза, что рецепторы к трансферрину TFR2 работают как «датчики» железа. У человека мутации гена, кодирующего рецептор к трансферрину TFR2, вызывает редкие формы наследственного гемохроматоза, а у мышей с этой мутацией появляется фенотип наследственного гемохроматоза. Несмотря на отложение железа в печени, у пациентов с наследственным гемохроматозом, обусловленным мутацией рецептора к трансферрину TFR2 экспрессия гепсидина низкая. Это указывает на то, что рецептор к трансферрину TFR2 необходим для адекватной взаимосвязи между содержанием железа в организме и экспрессией гепсидина. Предположили, что гепатоциты могут модулировать экспрессию гепсидина, реагируя на концентрацию трансферрина в крови. Концентрация трансферрина в портальном кровотоке отражает степень всасывания железа. Соединение трансферрина с рецепторами к трансферрину TFR2 на поверхности гепатоцита могло бы преобразовываться в сигнал, модулирующий экспрессию гепсидина. Аналогично, белок HFE и гемоювелин могут входить в этот сигнальный путь в пределах гепатоцита, поскольку мутации обоих белков приводят к низкой экспрессии гепсидина и накоплению железа, но все еще не ясно, имеет ли это значение в регуляции экспрессии гепсидина.

Хотя считают, что именно гепатоцитам для нормальной регуляции обмена железа гепсидином необходим белок HFE, есть данные, что в регуляции экспрессии гепсидина могут участвовать белок HFE клеток Купффера. Например, гепатоциты в культуре клеток не реагируют на изменение содержания железа при увеличении экспрессии гепсидина, т.е. появляется вероятность, что для функционального восприятия концентрации железа необходимы другие клетки. Действительно, у трансгенных мышей с молчашим геном HFE обмен железа улучшается после пересадки костного мозга с клетками Купффера мышей с нормальным геном НЕЕ.

Понятно, что нарушение регуляции гепсидина — это основной механизм в патогенезе наследственного гемохроматоза, связанного с геном HFE: вероятно, что белок HFE может независимо от гепсидина влиять на обмен железа в организме. Показано, что перенос гена HFE в культуру клеток непосредственно влияет на содержание железа. Возможно, отсутствие функционального белка HFE в определенных клетках может непосредственно вызывать нарушения в обмене железа, наблюдаемые при наследственном гемохроматозе. В клетках крипт двенадцатиперстной кишки образуется белок HFE, и предполагают, что через трансферрин плазмы он способен воспринимать концентрацию железа в организме. Эту гипотезу подтверждает тот факт, что у мышей с выключенным геном HFE нарушено поглощение железа плазмы клетками двенадцатиперстной кишки. Эти наблюдения подтверждают вероятность того, что потеря функционально активного белка HFE может приводить к снижению запасов железа в клетках крипт двенадцатиперстной кишки, что приводит к относительной недостаточности железа в этих клетках. Это может привести к увеличению экспрессии генов переносчиков железа в дочерних ворсинчатых энтероцитах и увеличению всасывания пищевого железа. Хотя эта «гипотеза клеток крипт» была предложена, чтобы объяснить увеличение всасывания пищевого железа при наследственном гемохроматозе, связанном с геном HFE, по-видимому, основная роль принадлежит влиянию белка HFE на экспрессию гепсидина в печени.