При некоторых состояниях, восприимчивость к гелатотоксическому воздействию препарата может повышаться. До настоящего времени большинство исследований по изучению чувствительности к предсказуемым токсинам было сконцентрировано на ферментах, отвечающих за метаболизм этих препаратов, и переносчиках, участвующих в накоплении токсических метаболитов. Например, предполагают, что у больных с генетической недостаточностью GSTM 1 и GSTT1 при приеме такрина и вальпроевой кислоты частота поражения печени выше. Однако, по-видимому, выраженной связью между токсичностью препарата и генетическим полиморфизмом, если она вообще есть, можно объяснить только небольшую часть повышенной восприимчивости. Это говорит о том, что накопление токсических метаболитов — только первый этап в каскаде событий, приводящих к поражению печени, и каждый из этих этапов может вызывать свои нарушения.

Другая причина относительной неудачи в определении связи между генетическим полиморфизмом и восприимчивостью — это большое влияние негенетических факторов. Например, некоторые препараты или другие ксенобиотики могут подавлять или увеличивать активность транспортеров и определенных ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов. Если активируются безопасные пути и подавляются пути биоактивации, токсическое действие предполагаемых токсинов должно быть менее выраженным. Аналогично чувствительность к токсическому воздействию должна быть больше, если безопасные пути элиминации подавляются, а активируются пути биоактивации. Этим можно объяснить увеличение гепатотоксичности комбинаций определенных препаратов, например рифампицина и пиразинамица. Однако так как индукция метаболических путей, как правило, включает активацию факторов транскрипции, она приводит к транскрипции множества генов, влияние индукторов биоактивации можно компенсировать стимуляцией безопасных путей элиминации. Пример того, что различия в восприимчивости могут быть обусловлены негенетическими факторами — это увеличение токсичности парацетамола у больных, принимающих алкоголь. Как было описано ранее, активный токсический метаболит парацетамола — это N-ацетил-р-бензохинонимин, преимущественно он образуется под влиянием CYP 2Е1 и в норме безопасно выводится после конъюгации с глутатионом.

Этанол и парацетамол

Предполагают, что постоянное употребление алкоголя повышает восприимчивость к токсическому действию парацетамола. Алкоголь может повышать активность CYP 2Е1, этим можно объяснить увеличение риска токсических эффектов парацетамола у больных, употребляющих алкоголь. Однако в первых исследованиях среди людей и животных во время или сразу после употребления алкоголя не обнаружили повышенного образования N-ацетил-р-бензохинонимина. В этих исследованиях предположили, что прием алкоголя фактически уменьшает выработку N-ацетил-р-бензохинонимина, выполняя защитную роль. Это можно объяснить тем, что индукция CYP 2Е1 в значительной степени заключается в стабилизации фермента; это происходит, когда этанол связывается с ферментом в виде субстрата. Когда прием алкоголя прекращается и этанол выводится, большое количество CYP 2Е1 больше не подавляется этанолом, и общая активность CYP 2Е1 превышает исходную. Однако устойчивость к разрушению тоже обратима, поэтому ферментативная активность достаточно быстро снижается до исходной. В конечном итоге формируется узкое окно повышенной восприимчивости, вероятно, менее 24 ч. Подобный механизм подавления фермента с последующей индукцией воспроизводят другие субстраты СУР 2Е1, включая изониазид. Этот механизм может объяснить повышенную чувствительность к парацетамолу у больных, принимающих изониазид.

Также вероятно, что у больных, постоянно принимающих алкоголь, снижается концентрация глутатиона в гепатоцитах, особенно митохондриального глутатиона, поэтому вероятность выведения N-ацетил-р-бензохинонимина сразу после его образования уменьшается.

Еще один предполагаемый фактор, увеличивающий чувствительность к парацетамолу, — это голодание. При голодании уменьшается концентрация глутатиона, а также истощаются запасы UGT-кофактора глюкуроновой кислоты, таким образом, возможности безопасной элиминации парацетамола сокращаются. Также предполагают, что чувствительность к токсическому действию парацетамола может увеличиваться из-за гипоксии печени при сердечно-легочной недостаточности, поскольку замедляется глюкуронизация.

Соответствие дозозависимой и идиосинкратической токсичности

Понимая механизмы токсического поражения печени активными метаболитами, можно объяснить различную восприимчивость к дозозависимым токсинам печени, особенно к парацетамолу. Однако для токсичности парацетамола характерны признаки предсказуемого токсина, такие как ранее начало и дозозависимость. Кроме того, некротическое поражение печени локализуется в периневральной зоне, что характерно для мнигих прямых гепатотоксинов. Напротив, реакции идиосинкразии чаще развиваются через несколько недель или месяцев лечения, и, как правило, поражается вся долька печени. Эти данные указывают на фундаментальные различия между реакциями идиосинкразии и дозозависимой гепатотоксичностью. Одним из фундаментальных различий может быть участие факторов приобретенного иммунитета.

Общепринято, что в основе поражения печени некоторыми препаратами лежат иммунологические механизмы. Например, поражение печени галотаном, фенитоином и сульфонамидами сопровождается классическими клиническими признаками гиперчувствительности: лихорадкой, кожной сыпью, эозинофилией. Как правило, этот вид поражения печени развивается в течение первого месяца после начала терапии, примерно такое же время необходимо для формирования иммунитета после вакцинации. Повторное применение препарата после токсического поражения приводит к более быстрому началу и более тяжелому поражению, чем можно было бы ожидать для реакций гиперчувствительности.

Существуют данные, что в развитии реакций идиосинкразии могут участвовать факторы приобретенного иммунитета, даже при отсутствии признаков гиперчувствительности. Например, поражение печени, вызванное метилдопой, не всегда сопровождается лихорадкой, сыпью и периферической эозинофилией, но при повторном назначении препарата поражение появляется быстро и может быть более тяжелым, в соответствии с иммунологическими механизмами. У 56% из 95 больных с поражением печени разнообразными лекарственными препаратами наблюдали пролиферацию лимфоцитов в ответ на употребление причинного препарата. Напротив, ни у одного из 35 больных контрольной группы без признаков токсического поражения печени не отмечали пролиферации лимфоцитов после приема тех же лекарственных препаратов. У 70% больных с положительными пробами не было клинических признаков, указывающих на гиперчувствительность.