С конца 70-х годов стало развиваться новое направление — изучение механизмов связи между системой HLA и заболеваниями. L. Lamm выделил два вида ассоциаций: генетическую детерминированность и генетическую ассоциацию. Под первой из них понимается истинное сцепление «патологического гена» с антигенами системы HLA, при котором каждый раз «патологический ген» передается по наследству совместно с тем или иным локусом HLA. Такое явление представляет собой чрезвычайно ценный прогностический признак, однако встречается оно крайне редко, например, дефицит фермента 2,1-гидроксилазы, гемохроматоз, абсолютная недостаточность С2- и С4-компонентов комплемента. Как правило, связь HLA и заболеваний проявляется в форме ассоциаций. Относительно их механизмов предложено несколько гипотез, каждая из которых имеет экспериментальные и клинические обоснования.

Первая из них — рецепторная гипотеза — предлагает рассматривать HLA-антигены как рецепторы, к которым прикрепляются вирусы, что облегчает проникновение последних в клетку и инициацию патологического процесса. Позднее справедливость этого предположения была доказана не только для вируса, но и для ряда химических и биологических препаратов.

Гипотеза молекулярной мимикрии основана на структурном сходстве HLA-антигенов и антигенов некоторых болезнетворных агентов. Вследствие этого организм, воспринимая такие антигены как свои, остается толерантным к ним. Гипотеза модификаций HLA-антигенов исходит из предпосылки о том, что вирус или другой инфекционный или неинфекционный агент может изменять структуру своих антигенов, после чего они распознаются в организме как чужеродные и индуцируют аутоиммунный процесс.

Н. В. Медуницин, J1. П. Алексеев полагают, что одним из механизмов ассоциации предрасположенности к определенным заболеваниям с генами D-региона является нарушение функции последнего в обеспечении «нормального» взаимодействия между иммунокомпетентными клетками. С их точки зрения, нарушение именно этой функции имеет место при первичных иммунодефицитах.

Одним из интереснейших направлений явилось изучение силы иммунного ответа на различные антигены в зависимости от HLA-фенотипа. В частности, было показано, что у больных, леченных инсулином, высокий уровень пролиферативного ответа на бычий инсулин ассоциировался с антигеном HLA — DP4, а на свиной — с DP3. Установлена также связь между экспрессией HLA — Al, В8, DP3 в составе фенотипа и повышенной иммунологической реактивностью. Показано, с другой стороны, что как у здоровых лиц, в фенотипе которых обнаруживался HLA — DP3, так и больных с аутоиммунными и аллергическими процессами — носителей антигенов HLA — В8, DP3 снижена активность Т-супрессоров, вследствие чего имеет место высокий иммунный ответ на стимуляцию многими антигенами.

С этими же антигенами ассоциирована высокая активность клеток в смешанной культуре аутологичных лимфоцитов, которая является признаком аутоиммунного процесса. Выявлено, что наличие в фенотипе антигенов HLA — В7, DP2 сочетается с повышенной супрессорной активностью и пониженной активностью естественных киллеров. Например, у больных системной красной волчанкой, в фенотипе которых представлены антигены HLA — В7, DR2, угнетение супрессорных функций выражено слабее, а прогноз заболевания лучше.

Несмотря на интенсивное развитие работ по изучению функций МНС, многое в этом вопросе остается неясным. В частности, мало изучены связи HLA-системы с функциональным состоянием ряда других систем иммунитета.