Клинически развитие поражения печени можно разделить на три фазы. Первая фаза может длиться 12-24 ч., на первый план выходят отсутствие аппетита, тошнота, рвота. Часто эти симптомы исчезают, поэтому во вторую фазу больной может чувствовать себя хорошо, она длится еще 24 ч. Печеночная недостаточность часто в сочетании с почечной недостаточностью развивается через 48-72 ч после приема препарата. Может возникать сильная боль в области печени, она сопровождается желтухой, гипогликемией, коагулопатией, почечной недостаточностью, ацидозом и энцефалопатией. Часто описывают поражение миокарда. Почечная недостаточность может развиваться при значительном поражении печени или без него. У нелеченных больных смерть наступает на 4-18 сутки после приема препарата, как правило, вследствие отека мозга и/или сепсиса при полиорганной недостаточности. 

Активность АЛТ значительно повышена; в действительности при неизвестной причине острой печеночной недостаточности такое выраженное увеличение активности АЛТ должно навести на мысль о токсическом действии парацетамола. Такая высокая активность АЛТ нехарактерна для вирусного гепатита, но может быть при ишемическом повреждении печени и других формах лекарственного поражения печени, включая токсические эффекты растительных препаратов. Следующие лабораторные показатели свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе токсического поражения печени при приеме парацетамола: протромбиновое время более 100 с, увеличение концентрации сывороточного креатинина более 300 мкмоль/л, однократное снижение pH менее 7,3 после адекватной регидратации, энцефалопатия 3-4-й степени при нормальном значении pH. Другие предлагаемые прогностические индексы включают шкалу APACHE II — физиология экстренных состояний и постоянная оценка здоровья II, содержание лактата в крови, фосфатов и а-фетопротеина. Ни один из этих показателей не получил широкого распространения, все они нуждаются в независимой оценке. 

Гистологическое исследование 

Гистологические признаки: некроз в 3 зоне, в тяжелых случаях некрозы мостовидные, или наблюдается массивный некроз ткани печени. Признаки воспаления не выражены, выздоровление происходит без развития фиброза. У больных, в течение многих месяцев принимавших средние дозы парацетамола, описано хроническое поражение печени. У этих больных не всегда можно было исключить заболевания печени или употребление алкоголя в анамнезе, быстрое выздоровление после отмены парацетамола говорит в пользу хронического токсического поражения печени, а не о лекарственном хроническом гепатите. 

Токсические эффекты терапевтических доз парацетамола 

В настоящее время повышенную чувствительность к парацетамолу можно успешно диагностировать как среди больных, употребляющих алкоголь, так и среди больных, его не употребляющих. Среди больных, употребляющих значительное количество алкоголя, зарегистрировано, по крайней мере, 200 случаев непреднамеренного токсического поражения печени, они принимали парацетамол в период от одного дня до нескольких недель. В одной группе 40% больных принимали парацетамол в дозе более 6 г/сут, а 35% больных принимали дозу менее 4 г/сут; в других случаях токсическое поражение печени развивалось после приема всего 1,5-2 г/сут. Данные, полученные американской группой по изучению острой печеночной недостаточности, показали, что 60% больных с непреднамеренным отравлением принимали парацетамол в комбинации с наркотическими препаратами. Предполагают, что физическая зависимость от наркотического компонента приводит к повторному применению препарата, больной может это скрывать или не всегда помнит об этом. Алкоголь повышает активность CYP 2EJ, а сопутствующее недоедание может приводить к истощению запасов глутатиона. Активность АЛТ и ACT часто в 40-100 раз превышает верхнюю границу нормы, так же как и при остром отравлении, что позволяет отличить токсическое действие парацетамола от алкогольного гепатита. 

На современном этапе оспаривают значение постоянного чрезмерного употребления алкоголя как фактора, повышающего чувствительность к токсическому действию парацетамола; во многих случаях, свидетельствующих в пользу этой связи, больной точно принимал токсическую дозу парацетамола. Недавно в отделении острых отравлений алкоголем проводили исследование связи «алкоголь-парацетамол», все участники исследования 2 дня 4 раза в сутки получали 1 г. парацетамола или плацебо. Различий по гепатотоксичности в этих двух группах не было обнаружено. Однако утверждение исследователей, что парацетамол безопасен для больных, постоянно употребляющих алкоголь, подвергли критике по некоторым направлениям, включая выбор больных с активностью аминотрансфераз, не превышающей 120 МЕ/л, возможно, поэтому в исследование не вошли больные с заболеваниями печени. По рекомендациям FDA, парацетамол не следует назначать больным, употребляющим более трех доз алкоголя в день. 

У больных, не употребляющих алкоголь, один из наиболее важных факторов риска — это голодание, особенно при полном исключении углеводов в течение, по крайней мере, 48 ч; этот фактор риска особенно важен у детей. При голодании снижается активность процессов конъюгации в печени и соответственно выведение парацетамола, повышается активность ферментов CYP 2Е1, истощаются запасы глутатиона в печени. Однако некоторые исследователи утверждают, что значение голодания в усилении токсических эффектов парацетамола завышено. Они утверждают, что ранние исследования были проведены некорректно, поскольку определение концентрации глутатиона и активности CYP 2Е1 выполняли не одновременно; истощение запасов глутатиона также сопровождается снижением активности CYP 2Е1. 

Важны и параллельно принимаемые препараты. Эти препараты конкурируют за реакции конъюгации и также могут индуцировать ферменты CYP ЗА4 или 2Е1, в конечном итоге усиливается CYP-окисление парацетамола до токсических метаболитов. Однако в исследованиях в условиях человеческого организма неблагоприятные последствия сочетания фенитоина и парацетамола не подтверждены. Утверждают, что фенитоин активирует только ферменты CYP ЗА4, а это относительно незначительный метаболический путь; кроме этого, увеличивается глюкуронизация. К факторам, способствующим проявлению гепатоксичности парацетамола, также относят тяжелые сердечно-легочные заболевания и почечную недостаточность.