Существуют данные, что количество SREBP-1 повышено у животных с неалкогольний жировой болезнью печени; предполагают, что подобные процессы происходят и при неалкогольной жировой болезни печени у человека.

Жирные кислоты в печени могут накапливаться в виде триглицеридов, окисляться или экспортироваться в виде липопротеинов очень низкой плотности. Эти механизмы зависят от некоторых взаимодействующих факторов, основанных на процессах поддержания энергетического гомеостаза и находящихся под влиянием рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, и, вероятно, под влиянием адренергической нервной системы. Хотя очаговый жировой некроз при неалкогольной жировой болезни печени может развиваться при непосредственном высвобождении жира из перегруженных гепатоцитов, токсические эффекты в основном обусловлены косвенным влиянием перекисного окисления липидов и в меньшей степени прямым токсическим действием жирных кислот.

Хотя результаты эпидемиологических исследований показывают, что периферическая инсулинорезистентность не служит ни необходимым, ни достаточным фактором для развития неалкогольной жировой болезни печени, ее регистрируют у большинства пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени; она так тесно переплетается с заболеванием, что в большинстве случаев практически неотделима от него. Инсулинорезистентность характеризуется снижением чувствительности периферических тканей к инсулину, тогда как в нормальном состоянии глюкоза поступает в клетки, образуется гликоген, подавляется линолиз в жировой ткани и глюконеогенез в печени. К проявлениям инсулинорезистентности относят снижение периферической утилизации глюкозы, увеличение липолиза и мобилизацию запасов жирных кислот из периферических тканей, увеличение образования глюкозы в печени. Наличие инсулинорезистентности определяют в первую очередь по чрезмерному содержанию жирных кислот, при неалкогольной жировой болезни печени, для этого используют различные методики. Взаимосвязь между отложением жиров в печени и инсулинорезистентностью представлена балансом между тремя основными тканями, потребляющими глюкозу; скелетными мышцами, жировой тканью и печенью. Саньял и соавторы убедительно продемонстрировали, что при неалкогольной жировой болезни печени максимальную инсулинорезистентность отмечают в периферической жировой ткани и скелетных мышцах, а не в печени. В недавней работе с использованием магнитно-резонансной спектроскопии скелетных мышц показано, что при метаболическом синдроме инсулинорезистентность обусловлена токсическим действием липидов на скелетные мышцы и вторичными изменениями в работе митохондрий и их недостаточную утилизацию.

Перекисное окисление липидов и токсическое действие липидов на печень

Перекисное окисление липидов развивается при нарушении баланса между про- и антиоксидантами. Запуск цепной реакции стимулирует атака свободных радикалов на ненасыщенные жирные кислоты. Свободные радикалы, инициирующие этот процесс, могут быть продуктом взаимодействий, происходящих в митохондриях, периксисомах или при метаболизме жиров цитохромом Р450 с образованием супероксидов, перекиси водорода и гидроксильных радикалов. В результате цепной реакции образуются новые свободные радикалы и липидные гидроперекиси, которые под действием каталитической активности железа образуют вторичные свободные радикалы, таким образом, процесс распространяется. Повреждение ведет к образованию связей между другими клеточными структурами, включающими мембранные липиды, белки, ДНК. И хотя это сложно измерить напрямую, считают, что перекисное окисление липидов является основным процессом, приводящим к воспалению, активации цитокинов, стимуляции звездчатых клеток и развитию фиброза. Содержание маркеров перекисного окисления липидов увеличено у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и связано с патологией митохондрий. Последняя может развиваться в ответ на повреждение или может быть связана с увеличением активности разобщающих белков, уменьшающих оксидативный стресс и вызывающих нарушение окислительного фосфорилирования и дефииит АТФ. Повышение концентрации цитокинов приводит к активации звездчатых клеток и дальнейшему развитию фиброза. Интересно, что окислительные реакции в основном проходят на границе мелких жировых капель, состоящей из уникального монослоя фосфолипидов.

Активация цитокинов и фиброз

Повышение концентрации цитокинов, особенно ФНО-а, подробно изучено у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. У подопытных животных при ожирении повышается чувствительность печени к опосредованному цитокинами повреждению. Показано, что при регенерации печени у животных с неалкогольной жировой печенью ФНО-а индуцирует митохондриальные разобщающие белки; а медиаторами фиброза при неалкогольном стеатогепатите являютсл ТФР- р и ИЛ-6. В экспериментах на культуре клеток показано, что активация ФНО-а происходит в результате опосредованного жирными кислотами нарушения стабильности лизосом. Существуют косвенные данные, что выброс воспалительных цитокинов под действием липицных пероксидов контролируется ядерным фактором игр. В экспериментах показано, что многие дополнительные факторы транскрипции и цитокины взаимодействуют между собой и влияют на чувствительность к инсулину и развитие фиброза.

Преобладающий белок в адипоцитах — адипонектин, он участвует в обмене глюкозы и передаче сигналов инсулина через рецепторы в мышцы и печень. Концентрация адипонектина меньше у страдающих ожирением/сахарным диабетом мышей и людей, а также у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. по сравнению с контрольной группой, подобранной по массе тела. В отличие от лептина и ФНО-а, количество адипонектина у пациентов с простым стеатозом значительно отличается от такового при неалкогольном стеатогепатите, это указывает на его более значимую роль в патогенезе заболевания, включая возможный противовоспалительный эффект. Лептин — циркулирующий белок, кодируемый геном ожирения, изначально образуется в белой жировой ткани, его содержание повышено при циррозе. Основная роль лептина — контроль насыщения через воздействие на гипоталамус, однако у человека ожирение, как правило, сопровождается повышением концентрации лептина. Его роль в развитии гистологических нарушений у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и в эксперименте оценивают по-разному. Некоторые ученые объясняли увеличение концентрации лептина при прогрессировании неалкогольного стеатогепатита факторами, влияющими на его образование: не было найдено различий по количеству лептина у пациентов с ухудшением гистологической картины при повторных биопсиях печени и без ухудшения.