В 1980 году Furchgott и Zawadzki установили, что простое механическое повреждение сосудистого эндотелия устраняло вазодилататорный эффект ацетилхолина. Они предположили, что нормальная реакция на ацетилхолин включает высвобождение эндотелиального фактора расслабления. Moncada и соавторы позже показали, что ЭФР является N0. В 1998 году Furchgott и Moncada получили Нобелевскую премию.

Фермент синтаза оксида азота катализирует превращение L-аргинина в L-цитруллин и N0 в эндотелиальных клетках, СГМК и нейронах. Идентифицированы три изоформы NOS. Эндотелиальные клетки продуцируют конститутивную NOS, a nNOS выявлена в нейронах; для активности обоих требуются кальций и кальмодулин. Изоформы индуцибельной NOS, в основном в СГМК и макрофагах, независимы от кальция и могут продуцировать высокие, длительно сохраняющиеся уровни N0. Стресс растяжения, возникающий в артериях под влиянием кровотока, индуцирует продукцию N0; другие стимулы включают активацию otj, 5-НТ,0, ЭТ0, В, и аденозиновых рецепторов.

N0 в эндотелиальных клетках и СГМК активирует растворимую в СГМК гуани- латциклазу, стимулирующую превращение гуанозинтрифосфата в цГМФ. цГМФ активирует цГМФ-зависимые протеинкиназы, оказывающие несколько эффектов, включая выведение внутриклеточного кальция через ассоциированный с мембраной Саг-Мдг-АТФазный насос, открытие калиевых каналов с гиперполяризацией клеточной мембраны и ингибирование фосфолипазы С и Rho киназ. Все эти эффекты вызывают расслабление гладких мышц и, как следствие, вазодилатацию.

Имеются некоторые доказательства связи гипертензии у животных и человека с недостаточной продукцией N0. Чрезмерная продукция N0 посредством iNOS в макрофагах и СГМК, подвергающихся действию цитокинов и/или липополисахаридов, способствует вазодилатации и гипотензии при септическом шоке.

Имеются также некоторые доказательства антиатерогенного действия N0. На моделях животных ингибиторы NOS, такие как нитро эфир, ускоряют развитие атеросклеротического повреждения, а L-аргинин замедляет его. За прогрессированием эндотелиальной дисфункции, ассоциирующейся с развитием атеросклероза у пациентов, можно наблюдать в динамике путем измерения вазодилататорного ответа на инфузию ацетилхолина. Ацетилхолин высвобождает N0 из эндотелия, который расслабляет СГМК, но первый действует непосредственно на СГМК, вызывая их констрикцию. Конечный эффект при нормально функционирующем эндотелии — преобладание вазодилататорного эффекта. У пациентов с поврежденными эндотелиальными клетками, как при атеросклерозе, имеется дефицит продукции эндотелием, таким образом притупляется нормальная эн- дотелий-зависимая вазодилатация и в тяжелых случаях формируется не имеющий противодействия вазоконстрикторный эффект ацетилхолина непосредственно на СГМК. Поскольку нитроглицерин непосредственно действует на гладкие мышцы сосудов, вазодилатирующая реакция на нитроглицерин является нормальной.

Каковы механизмы атерогенеза? Во-первых, NO ингибирует in vitro окисление липопротеинов низкой плотности. Это является верным для непрерывного образования N0 конститутивной eNOS; однако, когда N0 присутствует вместе с супероксидом или при низком уровне pH, что имеет место при атеросклеротических повреждениях, тогда N0 и его окисленный метаболит пероксинитрит окисляют проатерогенные ЛПНП. Второй предполагаемый механизм состоит в ингибировании оксидом азота активации и адгезии тромбоцитов. N0 также негативно регулирует хемотаксис и адгезию лейкоцитов, ограничивая миграцию моноцитов к интиме и формирование макрофагов и пенистых клеток. N0 также ингибирует пролиферацию гладких мышц сосудов.

Механизм возникновения рестеноза после чрескожной ангиопластики может быть следствием «оголения» эндотелия с недостаточной продукцией N0; лейкоциты и тромбоциты прилипают к поврежденной поверхности и высвобождают факторы роста, ведущие к пролиферации СГМК и их миграции в интиму. Несколько исследований выявили замедление формирования неоинтимы донорами N0 или трансфером in vivo гена eNOS. Повреждение сосудов также стимулирует экспрессию iNOS, что является реакцией, ограничивающей повреждение.

Все эти данные свидетельствуют о наличии перспективного терапевтического подхода к решению многочисленных сердечно-сосудистых проблем, особенно таких, как гипертензия, атеросклероз, коронарный спазм и рестеноз после ангиопластики. Он включает стратегии по увеличению продукции сосудами N0. Этого можно достичь путем возмещения субстрата NOS L-аргинина или кофакторов, таких как тетрагидробиоптерин, с помощью препаратов, являющихся донорами N0, или ингибирования превращения N0 в супероксид посредством супероксиддисмутазы, или путем чрезмерной экспрессии гена NOS при использовании методик внутрисосудистой генной терапии. Однако ни один из этих подходов еще не имел успеха в замедлении или реверсии атеросклероза у людей. Более успешным было лечение эндотелиальной дисфункции при использовании холестеринснижающих препаратов, особенно статинов, и антиоксидантной терапии, или комбинации обоих методов.