О гепатотоксичности метотрексата стало известно вскоре после его введения в 1950-х годах для лечения острого лейкоза у детей; о развитии выраженного фиброза и цирроза печени сообщали в 25% случаев. В настоящее время для лечения ревматоидного артрита, псориаза и других аутоиммунных заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника, используют низкие дозы метотрексата. Токсическое действие на печень при таком режиме намного меньше; хотя могут развиваться ультраструктурные изменения, клинически выраженное поражение печени в настоящее время возникает редко, если вообще возникает.

Перед началом терапии нужно тщательно изучить состояние больного  и факторы риска неалкогольного стеатогепатита. Наиболее важные из этих факторов риска — употребление алкоголя, заболевания печени, общая и постепенно нарастающая доза препарата. В ранних исследованиях общая доза метотрексата 3 г в 20% случаев вызывала гистологические изменения, но только в 3% случаев развивался выраженный фиброз.

В метаанализе 15 исследований показано, что у больных, употребляющих умеренное или значительное количество алкоголя, развитие выраженных гистологических изменений было более вероятным, гистологические изменения прогрессировали у 73%. Больные с псориазом более чем больные с ревматоидным артритом предрасположены к появлению выраженных изменений  и прогрессированию этих гистологических изменений. Наконец, примечательно, что предшествующие изменения в показателях печеночных проб были отмечены у 25-50% больных с псориазом и ревматоидным артритом.

Клинические признаки и лабораторные данные

Через 1-2 суток после начала приема метотрексата незначительно увеличивается активность АЛТ. Эти изменения слабо связаны с развитием фиброза печени, их можно оценить только при ее биопсии. Клинические признаки поражения печени отсутствуют или до появления осложнений портальной гипертензии и печеночной недостаточности они неспецифические. На современном этапе эти случаи возникают редко, могут быть обнаружены гепатоспленомегалия, асцит, снижение мышечной массы, тромбоцитопения и гипоальбуминемия, очень редко развивается желтуха, гипербилирубинемия и нарушения коагуляции.

Гистологическое исследование

Для классификации гистологических изменений печени при приеме метотрексата используют специфическую шкалу Ричардса с соавторами. По этой системе для первой и второй стадии характерен стеатоз разной степени выраженности, полиморфизм ядер, некроз и воспалительные изменения, но фиброза нет. Далее увеличивается выраженность фиброза, таким образом, для стадии IIIA характерны немногочисленные септы, для стадии IIIB — мостовидный фиброз, для стадии IV — цирроз. О фиброзе печени говорят при выраженном перицеллюлярном фиброзе, признаках алкогольного и неалкогольного стеатогепатита; предполагают, что сам метотрексат вызывает стеатогепагит и усугубляет фиброгенез у больных с существующим «первичным неалкогольным стеатогепатитом». Однако известны случаи развития фиброза при полном или относительном отсутствии портального или паренхиматозного воспаления. Поскольку выраженный фиброз печени — это единственная значимая патология у больных, принимающих метотрексат, Ричардс  с соавторами предложили новый полуколичественный метод для оценки результатов биопсии печени у больных с ревматоидным артритом. По сравнению с вышеописанной шкалой метод должен обладать большей чувствительностью в обнаружении раннего фиброза печени, достоверность метода еще нужно подтвердить.

Профилактика фиброза, вызванного метотрексатом

Риск поражения печени снижается при параллельном приеме фолиевой кислоты, эффективность метотрексата при этом не снижается. Однако значение для профилактики фиброза печени неизвестно. Изданы рекомендации по лечению метотрексатом для больных с ревматоидным артритом и псориазом, они приведены в табл. 2-26. Предлагают ввести менее строгие принципы контроля. Одними авторами было предложено реже выполнять печеночные пробы: дополнительного риска нет, но снижаются затраты больного. Однако эти предложения подвергают сомнению, поскольку в исследовательскую выборку вошли более молодые больные, чем в другом исследовании, и они получали меньшую дозу метотрексата.

Перед началом терапии  берут обычные печеночные пробы, общий анализ крови, общий анализ мочи, анализируют содержание мочевины, креатинина в крови, клиренс креатинина, проводят серологическое исследование на гепатит В/С

Биопсия печени до начала терапии необязательна. Ранняя биопсия печени при лечении  у больных с факторами риска поражения печени  Рекомендована больным, ранее употреблявшим большое количество алкоголя, с исходной высокой активностью ACT, хроническим гепатитом В или С.

Во время лечения берут печеночные пробы через 4-8 нед. Частый контроль при начальной терапии, пристальное внимание к дозе во время эпизодов, когда содержание метотрексата в крови должно повышаться . Рекомендованы больным, ранее употреблявшим большое количество алкоголя, с исходной высокой активностью ACT, хроническим гепатитом В или С3.

При значительных и сохраняющихся нарушениях следует отменить метотрексат на 1-2 нед и повторить пробы. Если нарушения сохраняются, выполнить биопсию печени.

Во время лечения  при отсутствии факторов риска поражения печени и нормальных физических и лабораторных показателях биопсию печени рекомендуют проводить после достижения кумулятивной дозы 1,5 г. Если результаты биопсии печени нормальные, повторить после последующей кумулятивной дозы 1-1,5 г. Рекомендуют выполнить биопсию печени, если активность АЛТ в 5-9 раз за 12 мес.  превысила верхнюю границу нормы или снижается концентрация альбумина в сыворотке  при контролируемом ревматоидном артрите. Также предложили пересмотреть пороговую дозу метотрексата, после приема которой нужно провести биопсию печени. В британском проспективном исследовании выраженный фиброз печени был обнаружен у 2,6 и 8.2% больных с псориазом, получивших суммарную дозу метотрексата 4 и 5 г соответственно. С учетом этих данных рекомендовали делать биопсию печени после получения 5 г метотрексата. Для других заболеваний, помимо псориаза и ревматоидного артрита, значение биопсии печени для определения гепатотоксичности метотрексата не оценивали.

В одном из исследований 32 больных с. воспалительными заболеваниями кишечника получали длительную терапию метотрексатом, наблюдали незначительные гистологические изменения, выраженный фиброз печени возникал редко. Подобные изменения развиваются и при лечении метотрексатом саркоидоза; реакции печени на препарат характерны, но трудно дифференцировать токсическое действие препарата от изменений, вызванных саркоидозом.

Предложены неинвазивные методы оценки фиброза печени при лечении метотрексатом, но они еще не получили окончательного одобрения. Предлагают определять концентрацию сывороточного пептида проколлагена III  и проводить динамическую сцинтиграфию печени. Были сомнения в надежности определения концентрации пептида проколлагена III у некоторых больных. Для оценки динамического процесса, такого как фиброгенез, необходимы повторные исследования. При динамической сцинтиграфии печени можно оценить вклад портального кровотока в кровоснабжение печени. Этот метод основан на том, что портальный кровоток чувствителен к структурным изменениям; если портальный кровоток превышает 52%, вероятность нормальной гистологической картины печени составляет 95%.