Юноша, 18 лет, ранее принимал небольшие дозы тестостерона для стимуляции полового созревания. Он лечился в течение 2 лет и имеет умеренно выраженные вторичные половые признаки. Пациент обратился для коррекции лечения. Вы обнаружили, что у него снижено обоняние и очень маленький размер яичек. Он хотел бы обсудить с Вами свои перспективы.

Мужской гипогонадизм возникает, когда яички не в состоянии поддерживать сперматогенез и/или секрецию тестостерона на физиологическом уровне. Заболевание трудно распознать до пубертатного периода, если оно не сопровождается отставанием в росте. Такие симптомы, как малые размеры яичек и полового члена, скудное лобковое и подмышечное оволосение, непропорционально длинные руки и ноги, высокий тон голоса, гинекомастия, могут быть выявлены до периода полового созревания. После периода полового созревания отмечается потеря либидо, нарушение поддержания эрекции, снижение мышечной массы и общего количества сперматозоидов в эякуляте наряду с ухудшением самочувствия и работоспособности. Остеопороз развивается позднее; около 20% случаев остеопороза у мужчин связано с гипогонадизмом.

Известно, что 2% тестостерона свободно циркулирует в крови, 30% связано с ГСПГ и около 70% — с альбумином. Отмечается дневное колебание тестостерона с максимальной концентрацией в утренние часы. Во многих клиниках можно измерить только общую концентрацию тестостерона. На основании этого показателя можно вычислить индекс свободных андрогенов и концентрацию свободного тестостерона. Концентрация общего тестостерона часто находится в нормальном диапазоне, например при синдроме Кляйнфелтера, когда повышение концентрации эстрогенов приводит к повышению концентрации ГСПГ. «Золотой стандарт» измерения концентрации свободного тестостерона — равновесный диализ, но этот метод используют только в научных целях. Аналогичные методы, замещающие «золотой стандарт», не столь надёжны, как например измерение концентрации свободных тиреоидных гормонов. У мужчин с низкой концентрацией ФСГ и ЛГ не всегда можно выявить снижение этих показателей. Измеряя концентрацию гонадотропинов, необходимо помнить, что для них характерен пульсирующий механизм секреции. У ФСГ период полувыведения больше, чем у ЛГ. Анализ полученных данных желательно проводить с учётом нескольких образцов, взятых с интервалом в 20-30 мин. При подозрении на гипогонадизм всегда необходимо исследовать концентрацию пролактина в плазме крови. В дальнейшем можно назначить указанные ниже исследования.

Проба с ГРГ. Внутривенно вводят 100 мкг ГРГ. В норме в течение 30 мин концентрация ЛГ возрастает в 3-6 раз, а концентрация ФСГ — на 50%.

Проба с кломифеном. Кломифен блокирует влияние половых стероидов на гипофиз. В течение 5-7 сут пациенту назначают 100 мг препарата.

В норме концентрация Л Г по механизму отрицательной обратной связи повышается по крайней мере в два раза, а концентрация ФСГ — на 50%.

Проба со стимуляцией ХГЧ. Этот тест используют при подозрении на первичный гипогонадизм. Концентрацию тестостерона измеряют в начале исследования и спустя 72 ч после внутримышечного введения 5000 ЕД ХГЧ.

Спермограмма. Исследование необходимо проводить после 3-5дневного воздержания. Образец необходимо исследовать в течение 2 ч после его получения. Для полного обследования часто необходимы три образца, полученных с интервалом в 2-3 мес. В норме объём образца составляет 1,5-6 мл, число сперматозоидов >20 млн в 1 мл и не менее 50% сперматозоидов должны быть подвижными. Измерение фруктозы в семенной жидкости мужчины с азооспермией исключает обструкцию или врождённое отсутствие семявыбрасывающего протока. Фруктоза — нормальный компонент спермы. Очень низкая её концентрация говорит о нарушении тока семенной жидкости.

Исследование яичек и их биопсию проводят под наркозом у мужчин с нормальной или высокой концентрацией ФСГ и у мужчин с азооспермией. Это исключает врождённую патологию или обструкцию протоков и патологию половых клеток.

У всех взрослых пациентов необходимо исключить гиперпролактинемию. Разнообразные опухоли, гранулематозные заболевания, инфильтративные и деструктивные процессы чевая терапия, гемохроматоз) могут сочетаться с нормальным функционированием гипоталамо-гипофизарной системы. Гипогонадизм также может развиваться на фоне тяжёлых заболеваний и у больных с синдромом приобретённого иммунодефицита. Синдром Кальмана — Х-сцепленное рецессивное заболевание, встречающееся с частотой 1:10 ООО новорождённых мальчиков. Ген, отвечающий за развитие зрительного тракта и нейронов ГРГ, расположен на Х-хромосоме. Клиническая картина заболевания представлена отсутствием обоняния, нарушением восприятия красного и зелёного цвета, дисфункцией мозжечка, расщелиной твёрдого нёба и врождённой глухотой. Синдром Прадера-Вилли вызывает гипогонадизм в сочетании с маленьким ростом, умственной отсталостью и ожирением, связанным с нарушением регуляции аппетита. Синдром Лоренса-Муна-Барде-Бидля включает гипогонадизм в сочетании с умственной отсталостью, пигментную дегенерацию сетчатки и полидактилию. При синдроме фертильного евнуха отмечают изолированную недостаточность ЛГ при нормальной концентрации ФСГ и нормальном ответе яичек на ХГЧ.

С возрастом появляется тенденция к увеличению концентрации ЛГ и ФСГ, тогда как концентрация андрогенов снижается, изменяется частота пульсаторного выброса гонадотропинов, нормальное дневное колебание активности системы исчезает. Умеренный гипогонадизм отмечают у 15% мужчин в возрасте старше 50 лет и у 30% мужчин в возрасте старше 70 лет. Лечение андрогенами наряду с улучшением половой функции и общего состояния способствует увеличению мышечной массы, уменьшает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Синдром частичной недостаточности андрогенов у пожилых мужчин продолжает широко обсуждаться в литературе и велика вероятность того, что назначать заместительную гормональную терапию андрогенами по мере старения населения будут всё чаще. Обследование и тактика ведения пациентов с синдромом частичной недостаточности андрогенов у пожилых мужчин представлены на рис. 26-1.

Заместительная гормональная терапия андрогенами противопоказана мужчинам с раком простаты, раком лёгких и нелеченой макропролактиномой. Относительные противопоказания — синдром обструктивных сонных апноэ и полицитемия. Такое лечение не стоит назначать мужчинам, ожидающим повышения фертильности, так как оно может привести к уменьшению объёма яичек и количества сперматозоидов в семенной жидкости. Таким пациентам следует назначать гонадотропины или ГРГ. В табл. 26-2 представлена характеристика препаратов андрогенов. Для многих мужчин самый удобный способ введения — внутримышечные инъекции смеси эфиров тестостерона. Необходимо проводить периодические осмотры пациентов для оценки адекватности лечения. Лучше всего обследовать пациента в период минимальной концентрации тестостерона. Для оптимизации лечения можно изменять как дозу препарата, так и время его введения. Лекарственные формы препаратов для приёма внутрь менее удобны в использовании, поскольку их необходимо принимать 2-3 раза в сутки. Мужчин пожилого возраста необходимо расспрашивать о симптомах простатита, а также ежегодно измерять концентрацию ПСА.

Препарат выбора для начального лечения пациентов, страдающих сниженной фертильностью, — внут римышечные или подкожные инъекции ХГЧ в дозе 1000-2000 ЕД 2- 3 раза в неделю. Необходимо ежемесячно определять концентрацию тестостерона, а достигнув нормальных значений гормона и увеличения яичек, следует определить их размер и число сперматозоидов в семенной жидкости. Стоит попробовать назначить только ХГЧ на 6 мес, особенно тем пациентам, у кого прежде на него отмечался удовлетворительный ответ, и пациентам с частичной недостаточностью гонадотропина. Пациентам, у которых нарушен сперматогенез, назначают внутримышечные или подкожные инъекции ФСГ в дозе 75-150 ЕД 2-3 раза в неделю.

Другая альтернатива для пациентов без патологии гипофиза — помповая терапия ГРГ. Когда концентрация ФСГ, ЛГ и тестостерона повышается, осуществляют 2-часовое пульсовое введение ГРГ, два раза в неделю измеряют концентрацию гормонов и опеределяют количество сперматозоидов в эякуляте.

Результаты последних исследований

Идёт разработка новых препаратов и новых путей введения андрогенов. В частности, разработаны микросферы, содержащие тестостерон. Дигидротестостерон, вероятно, недостаточно часто используют в клинической практике. Будучи в пять раз активнее, чем тестостерон, он не ароматизируется и поэтому теоретически более предпочтителен для лечения задержки полового развития и гинекомастии. Препараты, подверженные действию ароматаз, лучше использовать, когда необходимо принимать во внимание состояние головного мозга, костей, сердечно-сосудистой системы. Разработаны селективные модуляторы рецепторов андрогенов — нестероидные неароматизирующиеся препараты, оказывающие преимущественное действие только на некоторые ткани, чувствительные к андрогенам.

Ведётся множество дискуссий на предмет использования андрогенов у женщин, находящихся в постменопаузе. Известно, что около 25% циркулирующего тестостерона и 40% андростендиона имеют яичниковое происхождение. Концентрации основных андрогенов после менопаузы снижаются на 50%. Исследования чётко показали, что многие менопаузальные симптомы связаны с недостаточностью андрогенов и исчезают в процессе лечения. В исследованиях использовали целый ряд препаратов: тиболон 2,5 мг/сут, метилтестостерон 1,25-2,5 мг четыре раза в сутки, дегидроэпиандростерон 30-50 мг/сут. Использовали также и другие формы тестостерона. Андростендион*7, в избытке синтезируемый яичниками в период пременопаузы, признан эффективным ЛС. Заместительную гормональную терапию андрогенами у женщин в период постменопаузы следует применять с осторожностью, поскольку избыток андрогенов после менопаузы рассматривают как фактор риска рака лёгких.

Необходимо с осторожностью использовать заместительную гормональную терапию андрогенами у мужчин с пролактиномой. Увеличение концентрации пролактина и объёма опухолей было зарегистрировано при лечении андрогенами. При использовании неароматизируемых андрогенов или конкурентных ингибиторов ароматазы этих проблем можно избежать.

Снижение концентрации тестостерона отмечают у мужчин с висцеральным типом ожирения, сахарным диабетом 2-го типа и у мужчин с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Считают, что тестостерон играет важную роль в регуляции чувствительности к инсулину. Краткосрочные исследования показали, что тестостерон, назначавшийся пожилым мужчинам с синдромом частичной недостаточности андрогенов, улучшил чувствительность к инсулину и уменьшил риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Учитывая, что у пациента снижено обоняние, можно предположить, что у него синдром Кальмана. Обследование пациента поможет определить тип ги- погонадизма. Необходимо с осторожностью назначать андрогены пациентам, никогда не подвергавшимся их воздействию, поскольку это может спровоцировать серьёзные изменения психики и настроения. Для того чтобы определить адекватность назначенной заместительной терапии, выбора препарата, выявить осложнения, включая заболевания простаты, необходим периодический контроль за состоянием пациента. Шансы восстановления фертильности с помощью терапии гонадотропинами весьма высоки у мужчин со вторичным гипогонадизмом, особенно если заболевание развилось в зрелом возрасте. Не существует единого мнения о целесообразности заместительной гормональной терапии андрогенами в пожилом возрасте, когда происходит физиологическое снижение их концентрации.