Лефлуномид — модифицирующий течение ревматоидного артрита препарат. Его основной метаболит А771726 выводится через печень. Вероятно, в метаболизме участвует CYP 2С9. В клинических исследованиях у 5% больных отмечали легкое, обратимое увеличение активности аминотрансфераз. Первое беспокойство по поводу выраженной гепатотоксичности препарата высказало европейское агентство по оценке лекарственных препаратов. Было получено 296 сообщений о нежелательных реакциях со стороны печени, включая 15 случаев печеночной недостаточности, 9 из них закончились летально. Однако выяснить причинно-следственную связь оказалось тяжело, поскольку большинство больных  получали другие препараты, способные вызвать токсическое поражение печени. Более того, присутствовали другие провоцирующие факторы, например употребление алкоголя, исходное нарушение показателей печеночных проб, застойная сердечная недостаточность и недостаточное соблюдение рекомендаций врача. В двух больших исследованиях  подтверждена низкая гепатотоксичность лефлуномида по сравнению с метотрексатом. Специальная комиссия FDA подтвердила низкую гепатотоксичность лефлуномида, таким образом, разрешила его дальнейшее использование.

Особая осторожность нужна при использовании комбинации лефлуномида и метотрексата. У больных, принимающих эту комбинацию, активность аминотрансфераз повышалась чаще, чем у больных, принимавших метотрексат и плацебо. Однако показатели возвращались к норме без изменения дозы  или при однократном снижении дозы. Тем не менее необходимо дальнейшее наблюдение, поскольку у больных, получавших эту комбинацию, наблюдали ранние цирротические изменения. Также предполагают, что риск поражения печени может быть повышен у больных с низкой метаболической активностью.

Производители рекомендуют проводить начальный и ежемесячный контроль показателей печеночных проб в течение первых 6 мес. и далее каждые 2 мес. В случае незначительных колебаний активности АЛТ  необходимо повторное выполнение печеночных проб через 2-4 нед. При увеличении активности АЛТ примерно в два раза от верхней границы нормы рекомендуют уменьшить дозу с 20 до 10 мг. При увеличении активности АЛТ более чем в три раза от верхней границы нормы или при постоянных колебаниях активности АЛТ рекомендуют отменить препарат и для быстрого выведения лефлуномида назначить колестирамин.

Противоопухолевые и иммуносупрессивные препараты

При злокачественных новообразованиях, как правило, наблюдают изменения в показателях печеночных проб. Вносить свой вклад в нарушения показателей печеночных проб прямо и косвенно могут опухолевые клетки, лучевая терапия, сепсис, дополнительные лекарственные препараты, вирусный гепатит, парентеральное питание и гипоксемия; поэтому интерпретировать изменения и связать их с определенным препаратом довольно трудно. После отмены иммуносупрессивной химиотерапии может активироваться бессимптомный хронический гепатит В, что можно предотвратить, если назначать ламивудин. Особого внимания заслуживает увеличение токсичности при назначении нескольких препаратов. При комбинированной химиотерапии может развиваться синдром венозной обструкции, увеличивается токсичность доксорубицина при назначении с меркантопурином.

Антиметаболиты и антибиотики чаще вызывают тяжелое поражение печени, чем алкилирующие препараты. Характерно паренхиматозное поражение, но можно столкнуться с широким диапазоном гистологических проявлений. Часто возникает стеатоз, особенно при приеме дактиномицина, аспарагиназы и метотрексата. Холестаз, как правило, вызывают гормональные препараты, но он может развиваться при приеме азатиоприна и ИЛ-2. Как правило, при пересадке костного мозга или почек наблюдают разнообразные сосудистые нарушения, включая пелиоз печени, синдром венозной обструкции и узловую регенераторную гиперплазию. Изредка при использовании доксирубицина и азатиоприна может развиваться хронический гепатит, но появление цирроза нехарактерно, за исключением метотрексата.