Недостаточность Г-6-ФД, представляющая собой наиболее важное заболевание в этой группе, приводит к развитию двух клинических синдромов: эпизодической гемолитической анемии, индуцированной инфекциями или некоторыми лекарственными препаратами, и спонтанной хронической несфероцитарной гемолитической анемии. Недостаточность обусловлена наследованием одного из многочисленных аномальных аллелей гена, ответственного за синтез молекулы Г-6-ФД. Функционально полноценный фермент, встречающийся у большинства лиц в популяции, обозначают Г-6-ФД В+. У лиц негроидной расы, проживающих на территории США, часто выявляют нормальный вариант ее, обозначаемый Г-6-ФД А+. Известно около 100 вариантов фермента, ответственных за широкий спектр болезней крови.

Лекарственная гемолитическая анемия, связанная с дефицитом Г-6-ФД

Синтез Г-6-ФД в эритроците детерминируется генами, расположенными на Х-хромосоме. Следовательно, заболевания, связанные с дефектом этого фермента, чаще встречаются улиц мужского пола. Почти у 13% мужчин и 2% женщин негроидной расы, проживающих в США, выявляют мутантный фермент, что выражается в недостаточности активности Г-6-ФД эритроцита. У жителей Италии и других стран средиземноморского бассейна, Ближнего Востока, Африки и Азии также высока частота варианта Г-6-ФД В-, названного средиземноморским, активность которого колеблется в пределах 5- 40%. Активность Г-6-ФД у гомозиготной женщины или гетерозиготного мужчины составляет менее 5% от нормы. У гетерозиготных женщин активность его средняя, а в качестве примера произвольной инактивации Х-хромосомы можно привести две популяции эритроцитов: неизмененные и отличающиеся недостаточностью активности Г-6-ФД. Тем не менее у гетерозиготных женщин, получающих окисляющие лекарственные средства, клинические признаки гемолиза отсутствуют.

Выраженность дефекта значительно варьирует у представителей разных этнических групп: он менее выражен у лиц негроидной расы по сравнению с европеоидной. У первых недостаточность фермента связана с его вариантом, обладающим отличительными электрофоретическими свойствами и 5-15% активности по сравнению с нормой. Кроме того, он нестабилен в условиях in vivo, а в стареющих эритроцитах, находящихся в кровеносном русле, активность его снижается. У лиц европеоидной расы встречается вариант, обозначаемый Г-6-ФД В-. Активность эритроцитов, содержащих этот фермент, крайне низка. Третий распространенный мутантный фермент со значительно сниженной активностью встречается примерно у 5% жителей Китая. Лекарственный гемолиз был связан с рядом других редких вариантов фермента. Основной дефект, по-видимому, заключается в продукции нестабильного» фермента, который быстрее по сравнению с нормальным переходит в неактивную форму.

При обычной форме недостаточности Г-6-ФД признаки гемолиза появляются лишь через 48-96 ч после приема больным лекарственного вещества, обладающего окислительными свойствами. К таким препаратам относятся антипиретики, сульфаниламиды, противомалярийные средства и нафтахинолоны. Бобы сорта Fava, относящиеся к распространенным пищевым Продуктам в странах Средиземноморья, в этом отношении особенно сильно действуют, вызывая острый и тяжело протекающий гемолитический синдром, называемый фавизмом. Выраженность гемолиза варьирует в зависимости от принятого препарата, его количества и степени недостаточности фермента. В тяжелых случаях появляются гемоглобинурия и желтуха, а уровень гемоглобина снижается до 60-70%. Смерть может наступить в результате выраженного гемолиза. Однако, как правило, даже при продолжающемся приеме лекарственного средства наступает выздоровление, сопровождающееся признаками компенсации гемолитического процесса. При гемолизе может развиться инфекция. Он представляет собой валеную причину развития гипербилирубинемии и ядерной желтухи у новорожденных с средиземноморским и Canton типами фермента. Гемолиз может быть выражен даже в том случае, если не удается установить его связи с приемом лекарственного средства. При варианте Г-6-ФД А~ гемолитический процесс, развивающийся после приема медикаментозного средства, обычно носит преходящий характер и протекает легко в связи с тем, что активность ферментов в юных эритроцитах, поступающих в кровеносное русло, почти не изменена и они резистентны к гемолизу. Спонтанный гемолиз наблюдается лишь у преждевременно рожденных детей негроидной расы, страдающих дефицитом Г-6-ФД. Сульфаниламиды или нафталаны, принимаемые беременной, могут проникать в организм плода с недостаточностью Г-6-ФД, в связи с чем у ребенка могут развиваться гемолитическая анемия и желтуха.

Данные лабораторного исследования. Острое тяжело протекающее заболевание сопровождается гемоглобинемией и гемоглобинури- ей. В неокрашенных мазках крови или препаратах, приготовленных суправитально, в эритроцитах можно видеть многочисленные округлые включения, которые не выявляются при окрашивании мазков крови по Райту. Поскольку клетки с этими включениями быстро удаляются из кровеносного русла, их обычно не удается обнаружить через 3-4 дня после начала заболевания. О процессе выздоровления свидетельствуют ретикулоцитоз и повышение уровня гемоглобина.

Диагноз. Диагностика основывается на прямом или косвенном выявлении сниженной активности Г-6-ФД в эритроцитах.

Прямое измерение позволяет определить 10% его активности или менее по сравнению с нормой. Снижение активности фермента более выражено у лиц европеоидного и азиатского происхождения, чем негроидного происхождения. Разработаны вполне приемлемые скрининг-тесты, основанные на обесцвечивании метиленового синего и восстановлении метгемоглобина. Непосредственно после эпизода гемолиза в крови доминируют ретикулоциты и юные эритроциты. Ферментативная активность их значительно превышает таковую стареющих клеток; таким образом, скринирующее обследование следует отложить на несколько недель для того, чтобы удалось выявить снижение активности фермента, что имеет диагностическое значение. Заболевание может быть заподозрено при активности Г-6-ФД,. находящийся на нижней границе нормы, сочетающейся с большим количеством ретикулоцитов. Кроме того, варианты Г-6-ФД могут быть обнаружены при электрофоретическом анализе крови.

Лечение. К наиболее важным терапевтическим мероприятиям относится предупреждение гемолиза. В соответствующих условиях перед началом лечения лекарственными средствами, обладающими окислительными свойствами, мужчин, принадлежащих этническим группам, в которых повышена частота недостаточности Г-6-ФД, следует обследовать на предмет выявления ферментного дефекта. При гемолизе поддерживающая терапия может включать в себя гемотрансфузии. Как правило, гемолиз разрешается спонтанно.

Другие виды гемолитических анемий, обусловленные дефицитом Г-6-ФД и других веществ, связанных с ними

В редких случаях хронические гемолитические анемии связаны с глубокой недостаточностью Г-6-ФД, обусловленной наследованием вариантов фермента, отличающихся особенно выраженной неполноценностью активности и стабильности. Иногда совершенно неожиданно у лиц с недостаточностью Г-б-ФД В обнаруживали хронический гемолиз. Этот вид анемии наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Часто заболевают мужчины, проживающие в странах Северной Европы. Анемия у них отличается стабильностью, и течение ее может утяжелиться после приема лекарственных средств, обладающих окислительными свойствами. Спленэктомия малоэффективна. Встречаются больные с легкой формой хронической несфероцитарной анемии, сопровождающейся генетически обусловленной недостаточностью глутатиона эритроцитов. Лекарственный гемолиз сочетался иногда с недостаточностью 6-фосфоглюконатдегидрогеназы. У некоторых новорожденных гипербилирубинемия была связана с недостаточностью глутатионпероксидазы.