Женщина, 29 лет, обратилась к врачу по поводу гирсутизма. Она хорошо себя чувствует и не принимает JIC. Ранее её сестре был поставлен диагноз «врождённая дисфункция коры надпочечников». Она обеспокоена и задаётся вопросом: может, и у неё есть эта патология, и если это на самом деле так, то как это отразится на её планируемой беременности и может ли это повредить её детям.

С помощью каких исследований можно подтвердить или исключить диагноз?

Если она больна, какой подход в лечении наилучший?

Повредит ли это её будущей беременности?

Какова вероятность передачи заболевания ребёнку?

сведения

Врождённая дисфункция коры надпочечников — аутосомно- рецессивное наследственное заболевание, при котором повреждён ген, ответственный за синтез фермента, участвующего в синтезе кортизола. Самая распространённая форма — дефицит 21-гидроксилазы, составляет около 95% случаев. В результате нарушений в синтезе кортизола и альдостерона надпочечниковый стероидогенез преимущественно перенаправляется на путь образования андрогенов и возникает гиперпродукция андрогенов надпочечниками, что обусловливает клиническую картину заболевания и гиперплазию коркового вещества надпочечника. При сольтеряющей форме дефицит 21-гидроксилазы приводит к развитию тяжёлой глюкокортикоидной и минералокортикоидной недостаточности, которая вскоре после рождения приводит к гипотензии, шоку и солевому истощению.

При рождении девочки из-за воздействия избыточного количества андрогенов, которое приводит к вирилизации наружных гениталий, могут возникать сомнения в половой принадлежности. Современная хирургия позволяет проводить реконструктивные операции на половых органах вскоре после рождения. Неклассическая форма недостаточности 21-гидроксилазы протекает легче и диагностируется у женщин в детском возрасте и в период полового созревания. Эта форма заболевания проявляется гирсутизмом, акне и нарушением менструальной функции. Что касается мужчин, то при рождении их половые органы имеют нормальное строение, но для таких пациентов характерен очень быстрый рост, преждевременное наступление половой зрелости и в нелеченых случаях маленький рост из-за раннего и чрезмерного воздействия андрогенов. Биохимические нарушения при различных формах ВДКН представлены в табл. 15-1.

3 форм заболевания. Ген, отвечающий за синтез 21-гидроксилазы, расположен на хромосоме 6р21 в пределах HLA-комплекса. Активный ген и гомологичный ему псевдоген рекомбинируются, в результате чего образуется ген, который не может кодировать эффективно работающий фермент. В большинстве случаев врождённой гиперплазии мутации находятся в каждом из двух аллелей. Определение повышенной концентрации 17-гидроксипрогестерона — наиболее доступный метод выявления и контроля врождённой дисфункции коры надпочечников. В нелеченых или недолеченных случаях наблюдают повышение концентрации АКТГ. Постоянно высокий уровень АКТГ ответствен за появление кортикостером у пациентов с ВДКН. Возрастает также содержание кортиколиберина, в результате развивается депрессия, беспокойство, ожирение и резистентность к инсулину.

Глюкокортикоиды необходимы для нормальной работы мозгового с поя надпочечников; у пациентов с классической формой ВДКН были обнаружены нарушения в продукции катехоламинов. Пациентам с неклассической формой ВДКН обычно не требуется заместительной терапии минерало- или глюкокортикоидами.

Внутриутробно диагноз можно поставить с помощью амниоцентеза или хори- онпексии. Можно использовать пренатальное лечение матери дексаметазоном, чтобы подавить продукцию андрогенов у поражённого плода женского пола. В неонатальном периоде наряду с заместительной терапией минерало- и глюкокортикоидами большое значение придаётся контролю параметров водносолевого баланса. В период новорождённости также выполняют операции по реконструкции наружных половых органов у девочек. Отметим, что внутренние половые органы имеют нормальное строение. В детском возрасте рост и развитие пациента необходимо тщательно контролировать. Гидрокортизон предпочтителен для регулирования содержания АКТГ и 17-гидроксипрогестерона в физиологическом диапазоне, но их содержание не должно падать до нуля.

Спорным остаётся вопрос о применении глюкокортикоидов в дозах, подавляющих продукцию андрогенов, или в физиологических дозах.

Эта вторая по частоте форма ВДКН встречается приблизительно в 3% случаев с частотой 1:100 ООО новорождённых. Мутация находится в гене CYP11B1, расположенном на хромосоме 8q21. Повышение концентрации дезоксикортикостерона, сильного минералокортикоида, приводит к развитию АГ.

Выделяют и лёгкий вариант, сходный с неклассической формой дефицита 21-гидроксилазы.

Дефицит 3$-дезоксикортикостероиддегидрогеназы

Составляет около 1% всех ВДКН и развивается из-за мутации в гене HSD3B1, расположенном на хромосоме 1р13.1. Наблюдают недостаточную выработку всех трёх классов стероидов. Женщины нуждаются в заместительной терапии эстрогенами, мужчины — андрогенами, у них отмечается нарушение половой дифференцировки в диапазоне от гипоспадии до псевдогермафродитизма. Неклассическая форма хорошо распознаётся в позднем подростковом периоде или у взрослых.

Дефицит 17$-гидроксилазы

Это редкая форма ВДКН, мутация находится в гене CYP17, расположенном на хромосоме 10q24.3. Повышенная концентрация ДОК приводит к развитию АГ и гипокалиемии. Дефицит надпочечниковых и гонадных половых гормонов вызывает половой инфантилизм у женщин, нарушение дифференцировки половых органов у мужчин. Мутации гена CYP17 связываются с риском развития рака груди, простаты и толстой кишки.

Дефицит системы цитохром Р450

Тяжёлая форма ВДКН с нарушениями в синтезе всех стероидных гормонов. Мутация находится в гене CYP11A, расположенном на хромосоме 15q23-24. Эта форма обычно несовместима с жизнью.

94 Часть 2. Надпочечники

Неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы

Наиболее часто встречается у молодых женщин с акне, гирсутизмим и нарушениями менструальной функции. Распространённость менее 5% пациентов с симптомами избыточного содержания андрогенов. В 40% случаев у женщин с неклассической формой ВДКН находят поликистозные изменения яичников и отмечают снижение фертильности вследствие этого заболевания. Рекомендуемый алгоритм диагностики и лечения представлен на рис. 15-1. Начальная терапия заключается в применении глюкокортикоидов в дозе, подавляющей ночную выработку АКТГ, и приёме меньших доз этого гормона в течение дня. Необходимо контролировать концентрацию 17-гидроксипрогестерона. При предполагаемой беременности и необходимости дальнейшего приёма глюкокортикоидов предпочтительнее использовать преднизолон, поскольку он не проникает через плаценту. Пациентам с акне или гирсутизмом необходима и антиандрогенная терапия. Можно использовать метформин, как и у женщин с поликистозом яичников, хотя достоверных данных об эффективности этого препарата при ВДКН нет. Для снижения дозы глюкокортикоида при классической форме врождённой гиперплазии используют комбинированную терапию с антиандрогенами и ингибиторами ароматазы. Очень редко пациентам с высоким неконтролируемым содержанием андрогенов показано хирургическое удаление надпочечников с последующей заместительной гормональной терапией.

Результаты последних исследований

Вейс и соавт. изучили гормональный статус пациентов с классической формой ВДКН. По сравнению с контрольной группой отмечалось снижение концентрации адреналина, а не норадреналина. Вызванное экспериментально повышение глюкозы крови было замедлено при ВДКН, как и увеличение ЧСС. Ясно, что снижение концентрации катехоламинов препятствует нормальным физиологическим процессам и может участвовать в развитии гипогликемии и в нарушениях регуляции артериального давления.

Широкое распространение генетических методов исследования помогает проводить скрининг новорождённых для определения дефицита 21-гидроксилазы. В скрининговых программах определяют 17-гидроксипрогестерон. Однако примерно 1% детей показано повторное исследование из-за перекрёстной реакции между 17-гидроксипрогестероном и другими стероидами, уровень которых увеличивается в период новорождённое™. Введение повторного генетического скрининга у детей, имеющих высокую концентрацию 17- гидроксипрогестерона, уменьшило бы количество ложноположительных результатов.

Самая тяжёлая форма ВДКН вызывает снижение продукции всех трёх типов стероидных гормонов. Большинство случаев развивается при дефиците регулятора транскрипции белка StAR. Этот белок, ген которого расположен на хромосоме 8р11.2, участвует в реакции немедленного ответа стероидпродуцирующих клеток на раздражающие факторы. Эта мутация распространена среди палестинцев, корейцев и японцев.

У пациентов с нарушенной функцией надпочечников возможна инсулин- резистентность и высок риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Высокая концентрация гомоцистеина плазмы крови, маркёр высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний, был обнаружен у женщин с поликистозом яичников, но не отмечался при неклассической форме ВДКН. При неклассической форме также не наблюдалось резистентности к инсулину.

ВДКН — наследственное заболевание, передающееся рецессивным путём. Диагноз устанавливают при подтверждении гиперандрогении и определении повышенной концентрации 17-гидроксипрогестерона. Синактеновая проба показывает увеличение 17-гидроксипрогестерона, так же как и увеличение андрогенов. Большинству пациентов с неклассической формой не требуется медикаментозного лечения. Если оно необходимо, назначают минимальную дозу глюкокортикоидов. необходимую для подавления повышенной продукции андрогенов. При ВДКН снижается фертильность, а у 40% женщин обнаруживают поликистоз яичников. Появится ли заболевание у ребёнка, зависит от генотипа партнёра. Женщине необходимо проконсультироваться у генетика и пройти ге- нотипирование, если диагноз подтверждён биохимически. Даже если женщина только носитель патологического гена, у неё возможны умеренные изменения в содержании андрогенов и 17-гидроксипрогестерона и в синактеновой пробе. Если оба родителя — носители, в одном случае из четырёх рождённый ребёнок будет болен. Если мать больна, а отец — носитель, то вероятность появления больного ребёнка возрастает до 50%. Если мать больна, а отец здоров, то дети будут здоровы, но все будут носителями патологического гена. Различные формы дефицита 21-гидроксилазы становятся всё более распространёнными. Главная проблема заключается в том, что у девочек в периоде полового созревания проявляются черты неклассической формы ВДКН.