Хотя прогресс общепринятых методов лечения позволяет постоянно снижать это бремя для общества и системы здравоохранения, необходимо изучать принципиально новые и многообещающие терапевтические подходы. Сначала предполагалось, что генные методы лечения будут применяться при наследуемых моногенных нарушениях.

Но в настоящее время очевидно, что сфера их применения значительно шире и может включать также приобретенные полигенные заболевания, в частности, атеросклероз и сердечную недостаточность. Прогресс в понимании молекулярной основы указанных состояний, а также эволюция все более эффективных технологий переноса генов обусловили достижимость некоторых сердечно-сосудистых заболеваний для генных методов лечения.

Как показано на рисунке 1, следствием дисфункции миокарда, индуцированной генетическими или специфическими патологическими состояниями, такими как ишемическая болезнь сердца, гипертензия, диабет, инфекция или воспаление, является сочетание в миокарде перманентно утерянных, патологически измененных миоцитов, миоцитов с признаками дисфункции, а также таковых без патологических изменений. Наличие миоцитов без патологических изменений является особенно существенным при инфаркте миокарда и ИБС, при которых дисфункция миокарда имеет «пятнистый» характер. Однако эти неизмененные миоциты находятся в условиях постоянного влияния гормональных и физических патологических стимулов, индуцирующих апоптоз и гибель клеток либо нарушения их функции. Мишенями для терапии стволовыми клетками являются безвозвратно погибшие миоциты, тогда как мишенями для генных методов лечения являются миоциты с признаками дисфункции. Проводится также профилактика патологических изменений или гибели неизмененных миоцитов.

В этом обзоре мы сделаем акцент на следующих новых стратегиях лечения заболеваний миокарда: перенос генов с целью модулирования функции сердца и трансплантация клеток с целью восстановления поврежденного миокарда.

Особое внимание обращено на стратегии генной и клеточной терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Системы доставки генов и векторов представлены с точки зрения создания успешных протоколов генного лечения сердечно-сосудистых заболеваний. После этого сделан систематический обзор молекулярных целей для терапевтического вмешательства в соответствии с индивидуальными патофизиологическими процессами.

Все стратегии обсуждаются аналитически, с учетом ограничений современных технологий переноса генов, а также требований,связанных с конкретным патофизиологическим процессом. Это сделано для того, чтобы убедить читателя в том, что существует вероятность успешного терапевтического вмешательства при использовании любой стратегии.

Рассматривая патофизиологический процесс, при котором планируется вмешательство с переносом генов или клеток, следует принимать во внимание разнообразные факторы. Они включаютбиологию целевой клетки, трансгенную биологию, а также требования, обусловленные конкретным патофизиологическим процессом. Кроме этого, на исход лечения влияет выбор систем доставки гена и вектора, а также подход к переносу гена, как в условиях exvivo, так и in vivo. Поэтому разумно с самого начала обсудить несколько общих вопросов, касающихся этих моментов.

Какое количество клеток необходимо генетически модифицировать, чтобы произошла фенотипическая коррекция?

Этот вопрос имеет чрезвычайно большое значение, и ответ на него определяет вероятность положительного исхода лечения. Он касается той доли целевых клеток в пределах интересующей ткани, которые необходимо успешно генетически модифицировать, чтобы благоприятно повлиять на определенный патофизиологический процесс. Создание биологического пейсмейкера требует фокальной генетической модификации достаточно умеренного количества клеток сердца. И наоборот, восстановление сократимости миокарда у больных с сердечной недостаточностью имеет более высокий порог для коррекции и требует успешного переноса генов к большинству целевых клеток.

Какой временной тип трансгенной экспрессии необходим?

Период, требуемый для трансгенной экспрессии, прежде всего, определяется естественным течением целевого заболевания. От требуемого временного типа трансгенной экспрессии зависит выбор системы переноса гена, которую можно использовать для достижения ожидаемого эффекта лечения. Для облегчения ишемии миокарда успешной оказалась стратегия транзиторной экспрессии ангиогенных факторов посредством плазмидного переноса генов. Подобным образом, потребности в устойчивой трансгенной экспрессии при таком состоянии, как сердечная недостаточность, неотъемлемо связаны с необратимой природой патофизиологии сердечной недостаточности.

Можно ли применить подход ex vivo?

Подход ex vivo может быть использован лишь в том случае, когда целевые клетки могут быть отобраны из организма и содержаться в клеточной культуре. Таким образом, постмитотические кардиомиоциты не соответствуют требованиям использования такого подхода. И, наоборот, сосудистые эндотелиальные клетки и аутологические стволовые клетки можно выращивать и генетически модифицировать ex vivo перед их имплантацией в организм. Положительный эффект подхода ex vivo возможность избежать генетической модификации нецелевых клеток и, как результат, любых нежелательных последствий. Кроме этого, можно существенно увеличить количество целевых клеток перед их введением в организм.