Девушка, 23 лет, в семейном анамнезе — заболевания щитовидной железы и сахарный диабет. В возрасте 8 лет она заболела сахарным диабетом 1-го типа, в 12 лет — аддисоновой болезнью. Проводилось следующее лечение: введение препаратов инсулиьа и заместительная терапия. Пациентка недавно вышла замуж и хочет получить информацию относительно риска беременности и вероятности эндокринной патологии у будущих детей.

Каким типом АПС страдает пациентка?

Как он наследуется?

Как нужно наблюдать и лечить данную пациентку?

В 1980 г. было высказано предположение о существовании двух разных АПС. Различия между этими синдромами хорошо изучены, доступна обширная информация об их клинических проявлениях и иммуногенетике. Давно установлена связь между болезнью Аддисона и аутоиммунным поражением щитовидной железы, как и между болезнью Аддисона и сахарным диабетом 1-го типа. Чаще всего аутоиммунные эндокринные расстройства связаны с сахарным диабетом 1-го типа и заболеваниями щитовидной железы, составляя почти 50% случаев множественных эндокринных расстройств.

АПС-I. Для постановки диагноза необходимо наличие по крайней мере двух признаков из трёх: хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек, гипопаратиреоз, болезнь Аддисона. Кандидоз обычно возникает до 5-летнего возраста, гипопаратиреоз до 10-летнего; аддисонова болезнь до 15 лет. АПС-I может также сочетаться с АИТ или болезнью Грейвса, пернициоз- ной анемией, гипогонадизмом, заболеваниями толстой кишки и хроническим активным гепатитом. Эктодермальные расстройства, с которыми связаны эти синдромы, включают лункообразную дистрофию ногтей, алопецию, гипоплазию зубной эмали, кальциноз барабанных перепонок и витилиго.

АПС-Н. При этом состоянии речь идёт о сочетании аддисоновой болезни, сахарного диабета 1-го типа и аутоиммунного поражения щитовидной железы. Может возникать пернициозная анемия и витилиго. Недостаточность половых желёз и витилиго встречаются не так часто, как при АПС-1.

АПС-Ш. Синдром представлен сочетанием аутоиммунных эндокринных заболеваний, как при АПС-Н, но без аддисоновой болезни.

АПС-IV. Это сочетание болезни Аддисона и одного из аутоиммунных заболеваний, не соответствующее ничему из вышеперечисленного.

В Италии провели большое исследование аддисоновой болезни. В 83% всех случаев она имела аутоиммунное происхождение. АПС-1 — 13% случаев, АПС-Н — 41%, АПС-Ш — 5%, изолированная аддисонова болезнь — 41%.

АПС-1 — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией аутоиммунного регуляторного гена в хромосоме 21q21.3. Несмотря на то что это аутосомно-рецессивное заболевание, описаны пациенты с мутацией только в одном аллеле этого гена. Возможно, что в этом случае есть неидентифициро- ванные мутации в другом аллеле. В некоторых популяциях распространённость АПС-1 особенно высока: 1:25 ООО в Финляндии из-за частой мутации R257X’, 1:14 500 у жителей Сардинии из-за частой мутации R139X’, 1:9000 у иранских евреев из-за мутации Y85C. Существуют также сообщения о более высокой частоте АПС-1 в Швеции и Северной Италии. АПС-1 несколько преобладает у женщин. Возможно, природа А/ЯЕ-мутации не определяет структуру заболевания. Однако генотип HLA действительно регулирует фенотип у пациентов без АПС.

АПС-П более распространён и имеет тенденцию к проявлению в более позднем возрасте. Соотношение мужчин и женщин 1:3; тип наследования аутосомно-доминантный. Это полигенное заболевание с частием локуса HLA и локусов, ответственных за развитие других заболеваний. Расстройство тесно связано с HLA-A1-, В8-, DR3-, DQ-2-гаплотипами. Генотип DRBI*0404 связан с повышенным риском развития болезни Аддисона среди пациентов с сахарным диабетом, тогда как подтипы DRB1*0401 и DRB 1*0402 предупреждают развитие заболевания даже при наличии антител к 21-гидроксилазе. Ген CTLA-4 — важный чувствительный локус аутоиммунных эндокринных заболеваний, включая аддисонову болезнь.

Обследование пациента зависит от клинических проявлений, возраста и других особенностей заболевания. Возможные исследования представлены в табл. 12-1.

Содерберг и соавт. измерили титры 10 различных подтипов антител у пациентов с АПС-1. Самый чувствительный маркёр надпочечниковой недостаточности — антитела к ферменту, отщепляющему боковые цепи. Антитела к триптофан-гидроксилазе были маркёрами дисфункции кишечника и аутоиммунного гепатита. Доступный спектр аутоиммунных маркёров оправдан при проведении научных исследований, но использование их в обычной клинической практике особого смысла не имеет.

Около 8% генома человека состоит из элементов, возможно, полученных от ретровирусов. Ретровирусоподобный длинный конечный повтор DQ-LTR13, расположенный вблизи гена DQB1, был связан с предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям. По данным новейших исследований, это вызвано просто неустойчивостью связи DQB1- и DRB1 -чувствительных генотипов.

Понимание механизмов функционирования гена AIRE позволит лучше понимать патогенез аутоиммунных эндокринопатий и может поивести к разработке генотипических тестов для оценки риска для пациентов. Управление активностью AIRE, может лечь в основу профилактики многих аутоиммунных заболеваний.

Знания о том, что аутоиммунные эндокринные заболевания не возникают случайно, а имеются определённые генетические синдромы и последовательность их развития предсказуема, значительно облегчают диагностику и лечение этих состояний. Примерная схема диагностического поиска представлена на рис. 12-1. У вышеупомянутой пациентки, вероятно, имеется АПС-Н. Гено- типирование было бы полезно при наличии АПС-1; тестов, позволяющих предсказать развитие аутоиммунных заболеваний у детей, не существует. Конечно, у детей этой пациентки несколько повышен риск развития сахарного диабета 1-го типа, аутоиммунного заболевания щитовидной железы или надпочечниковой недостаточности. Во время беременности следует тщательно контролировать состояние пациентки. Особого риска, связанного с сахарным диабетом, для беременности нет, но до беременности его необходимо компенсировать.