Лучшему пониманию патогенеза неалкогольной жировой болезни печени способствовали результаты исследований на мелких животных, как правило, на мышах и крысах. Эту область широко разрабатывали Котайш и Диль, Фаррелл и Нанджи. Наиболее изучены мыши ob/oh с наследственной недостаточностью лептина, крысы FA/FA с дефектом рецептора к лептину и мыши с недостаточностью метионина и холина. В результате проведенных исследований на этих животных, а также большого количества других исследований на трансгенных моделях получено множество основополагающих наблюдений, касающихся обмена жира и его регуляции при неалкогольнэм стеатогепатите. Несмотря на понимание определенных механизмов, неалкогольная жировая болезнь печени у мышей не полностью соответствует неалкогольной жировой болезни печени у человека. Например, мышам ob/oh для получения выраженного повреждения печени в дополнение к простому стеатозу нужны другие провоцирующие факторы, и, хотя у животных с недостаточностью метионина и холина поражение печени развивается без других провоцирующих факторов, у них не возникает инсулинорезистентности, кур и кошек, у свиней оно может развиваться спонтанно или после употребления фосфорсодержащих веществ. Липидоз печени — одно из самых распространенных заболеваний печени у домашних кошек, он напоминает стеатогепатит человека и связан с морфологическими изменениями в митохондриях. У оленей отмечают сезонные колебания количества жира в печени. Эти наблюдения указывают на тесную связь между печенью и обменом жира в организме, что становится очевидным в экспериментальных исследованиях, где при регенерации печени отмечают активацию генов, регулирующих дифференциацию липоцитов.

У водоплавающих птиц перед перелетом благодаря экспрессии белка, связывающего жирные кислоты, жир откладывается в печени и далее служит основным источником энергии для мышц. Этот механизм используют при производстве паштета из гусиной печени — гусей кормят зерном, и через 2 нед их печень увеличивается в 5-10 раз. Гепатоциты увеличиваются в 3-4 раза по сравнению с исходной величиной, отмечают смешанный микро- и макростеатоз. Изредка развиваются дегенеративные изменения и цирроз. Более того, случайное употребление заплесневелого зерна может вызывать печеночную недостаточность с асцитом. Интересно, что у различных подвидов птиц разная способность к накоплению жиров. По косвенным признакам можно предположить, что основной механизм заключается в увеличении синтеза липидов и нарушении синтеза и секреции липопротеинов очень низкой плотности. Эти наблюдения подтверждают роль печени с присущей ей пластичностью в системе обмена жира и ее роль в энергетическом обмене и терморегуляции.

Патогенез неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита

Хотя многие метаболические нарушения, характерные для неалкогольной жировой болезни печени, еще нужно объединить в одну общую теорию, в типичных случаях неалкогольной жировой болезни печени основную роль отводят липотоксичности, лежашей в основе инсулинорезистентности, метаболического синдрома и повреждения клеток при стеатогепатите. В свете этих данных неалкогольную жировую болезнь печени можно рассматривать как возможное нежелательное событие в рамках метаболического синдрома, а если более точно, то как возможный нежелательный результат системного токсического действия липидов. Избыточное количество жирных кислот оказывает выраженное влияние на многие ткани, даже влияет на экспрессию генов и, следовательно, на образование адипоцитокинов в жировой ткани. Вполне вероятно, что в разных популяциях или у конкретного человека основная роль принадлежит разным механизмам, так как отмечают значительные этнические колебания в развитии стеатоза — первой ступени в развитии фиброза печени.

Стеатоз

Нормальная здоровая печень содержит липиды в количестве, не превышающем 5% ее массы. В печени пациентов с ожирением увеличено содержание как триглицеридов, так и свободных жирных кислот. В повреждение клеток вовлечен каскад событий, начинающийся с появления стеатоза с последующим развитием оксидативного стресса, перекисного окисления липидов, повреждения клеток и образования цитокинов, стимулирующих фиброгеиез, в результате развивается неалкогольный стеатогепатит. Повышенное отложение триглицеридов в печени обусловлено поступлением циркулирующих жирных кислот, высвобождающихся при липолизе из периферических тканей, поступлением пищевых жиров в виде остатков хиломикронов и синтезом новых жирных кислот в печени. В основном новые липиды синтезируются из глюкозы, этот процесс регулируют два основных транскрипционных фактора, подающих сигнал к транскрипции ферментных систем, отвечающих за синтез жирных кислот и их последующую эстерификацию до триглицеридов. Белок, связывающий элементы регуляции стеринов, контролируется инсулином; белок, связывающий элементы углеводного ответа, регулируется концентрацией глюкозы в крови.