Женщина, 36 лет, оператор-контролёр. Жалуется на частые головные боли. Члены семьи отмечают, что черты её лица за последние несколько лет стали более грубыми. Муж заметил, что она беспокойно спит и громко храпит по ночам. Несколько месяцев назад ей пришлось снять обручальное кольцо, так как оно стало сжимать палец.

Каков план обследования женщины?

Какое лечение следует назначить при подтверждении акромегалии?

Каковы возможные отдалённые осложнения?

Каков план длительного диспансерного наблюдения?

Заболеваемость акромегалией составляет 3-4 случая на 1 млн населения в год. В 99% случаев причиной заболевания является соматотрофная аденома гипофиза. Несмотря на то что описаны семейные случаи, чаще заболевание встречается спорадически и может наблюдаться при МЭН 1-го типа, синдроме Мак-Кьюна-Олбрайта и синдроме Карни. Обычно заболевание начинается в возрасте 30-50 лет. Встречается с одинаковой частотой как у женщин, так и мужчин. Диагноз зачастую долго не устанавливают из-за разнообразия симптомов, латентного начала и поздней диагностики.

Акромегалия может в течение нескольких лет оставаться нераспознанной; даже незначительные изменения секреции ГР могут приводить к выраженным клиническим проявлениям. Эффективное лечение быстро вызывает обратное развитие симптомов, в том числе головной боли и потливости. Последующее длительное восстановление разросшихся мягких тканей приводит к внешним изменениям и улучшению работы сердечно-сосудистой и дыхательной системы. Высокая инвалидизация и низкая ожидаемая продолжительность жизни связаны с АГ и нарушением толерантности к глюкозе, которые развиваются у каждого третьего пациента с акромегалией и повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Повышение риска развития злокачественных новообразований — вопрос спорный. У 30% пациентов обнаруживают полипы в ободочной кишке, следовательно, они относятся к группе повышенного риска заболевания раком ободочной кишки.

Обследование и лечение пациентов с акромегалией представлены на рис. 16-1. Важным скрининговым диагностическим критерием служит концентрация в сыворотке крови ИФР-I. Определение концентрации ГР менее информативно в диагностике акромегалии. Во всех случаях определять концентрацию ИФР-I следует после проведения теста толерантности к глюкозе ЮГТТ — оральный глюкозотолерантный тест). Концентрацию глюкозы и ГР измеряют натощак, а затем каждые 30 мин в течение 2 ч после приёма внутрь "5 г глюкозы*. У здоровых людей и пациентов, получающих адекватное лечение по поводу акромегалии, концентрация ГР уменьшается до 1 нг/мл и ниже. У пациентов с хронической гипергликемией тест может давать неопределённые результаты. Нарушение ответа ГР на действие тиреотропин-рилизинг-гормона ТРГ) наблюдают в 50% случаев. Этот тест имеет важную прогностическую значимость, так как помогает выявлять признаки остаточной опухоли или рецидива опухоли после её хирургического удаления. Во вцемя теста с ТРГ также следует определять концентрацию пролактина. У меньшей части пациентов с акромегалией наблюдают опухоли, секретирующие и пролактин, и ГР. Эти опухоли более чувствительны к медикаментозной терапии, включая терапию агонистами дофамина. Крайне важно проверять концентрацию всех гормонов гипофиза, особенно перед операцией, так как в 80% случаев соматотрофная опухоль представляет собой макроаденому с инвазивным ростом. Необходимо также определять уровень тиреоидных гормонов и ТТГ. Диагноз вторичный гипотиреоз не всегда очевиден у пациентов с заболеваниями гипофиза. Следовательно, в плане обследования рекомендуется проводить тест с ТРГ, как описано выше, с измерением уровня ТТГ, пролактина и ГР. Необходимо контролировать электролитный баланс и осмотическую концентрацию плазмы. Концентрация гонадотропинов может быть нормальной даже у пациенток со вторичным гиногонадизмом, что подтверждает наличие у таких женщин регулярного менструального цикла. У женщин в постменопаузе, а также у мужчин необходимо определять концентрацию половых стероидов. У женщин с гипо- питуитаризмом в постменопаузе может наблюдаться недостаточно высокая выработка гонадотропинов при отсутствии каких-либо клинических признаков. Всем пациентам следует также проводить короткую синактеновую пробу и при необходимости назначать заместительную терапию стероидами перед оперативным вмешательством.

Рентгенография черепа может выявить фронтальное увеличение турецкого седла и в некоторых случаях эрозии дна гипофизарной ямки. МРТ — визуализирующий метод выбора, несмотря на то что при КТ также можно выявить большую часть опухолей, которые способны вызывать акромегалию. Каждому пациенту необходимо проводить иериметрию для оценки полей зрения. ГР-секретирующие опухоли экспрессируют рецепторы к соматостатину подтипов 2 и 5, поэтому октреотид, меченный шиндием, можно использовать для визуализации некоторых опухолей. Однако в рутинной практике в этом нет необходимости, и данный диагностический метод применяют лишь в неясных клинических случаях. Экспрессия соматостатиновых рецепторов соматотроф- ной аденомой играет крайне важную роль, так как она обусловливает ответ на действие аналогов соматостатина.

В большинстве случаев показано радикальное хирургическое лечение через транс- сфеноидальный доступ. Исход зависит от подготовки хирурга, выбранной им оперативной техники и основных показателей состояния пациента. Положительный эффект от лечения менее вероятен у пациентов с очень высокой концентрацией ГР и большой опухолью с инвазивным ростом.

О полной ремиссии говорят при снижении концентрации ГР до 1 нг/мл и ниже. Результаты лечения рассматривают как удовлетворительные, если концентрация ГР снижается до 5 нг/мл и ниже. В недавно проведённом исследовании в Германии только 57% пациентов, которым провели транссфеноидальное оперативное вмешательство, выздоровели. Риск, связанный с оперативным вмешательством, у этих пациентов был очень низким, и рецидивы в течение 10 лет наблюдались лишь в 0,4% случаев. Эффективность лечения была значительно ниже у пациентов, которым потребовалось оперативное вмешательство через транскраниальный доступ или повторное вмешательство, и составила 5,2 и 21,3% соответственно.

Лучевую терапию назначают, если оперативное лечение невозможно или неэффективно. Поскольку большинство опухолей представляют собой макроаденомы и прорастают в твёрдую мозговую оболочку, кости черепа или пещеристый синус, неудивительно, что во многих случаях радикальное хирургическое лечение невозможно. Стандартная лучевая терапия включает 20-30 сеансов и может продолжаться в течение 20 лет, прежде чем будет достигнут максимальный положительный эффект. Подавление секреции ГР достигается в течение 15 лет более чем у 3/4 пациентов, и примерно в 85% случаев развивается прогрессирующий гипопитуитаризм. Методы фокусированной стереотаксической лучевой терапии способствуют более быстрому выздоровлению и могут проводиться изолированно, без сочетания с другими методами лечения. Эти методы основаны на использовании гамма-ножа, линейного ускорителя и потока протонов. Их не применяют, если опухоль располагается ближе 5 мм к зрительному перекрёсту, так как могут вызвать потерю зрения у пациента.

Консервативное лечение назначают пациентам, которым невозможно провести оперативное лечение, пожилым людям, а также больным с очень маленькими размерами опухоли. В указанных случаях также назначают лучевую терапию до достижения биохимической ремиссии. Основу консервативного лечения составляют аналоги соматостатина. Каждые 14-28 сут внутримышечно вводят один из двух препаратов длительного действия -октреотид Ларр или ланреотид. Концентрация ИФР-1 значительно снижается — как минимум в 70% случаев. Однако значительного влияния на объём опухоли этот вид лечения не оказывает: опухоль уменьшается в размере менее чем на 20% в половине случаев и реже. Впрочем, иногда на фоне лечения рост опухоли прогрессирует. Недавно проведённый ретроспективный анализ подтвердил эффективность указанных препаратов, а также тот факт, что октреотид немного эффективнее, чем ланреотид. Побочные эффекты включают диарею, схваткообразные боли в животе, образование камней или осадка в жёлчи. При непереносимости аналогов соматостатина или отсутствии улучшения на фоне их приёма можно назначить антагонист рецепторов к ГР пегвисомант* Этот препарат связывается с рецепторами к ГР, предупреждая димеризацию последнего и блокируя передачу сигналов. Препарат вводят подкожно в начальной дозе 80 мг, затем назначают 10 мг/сут с последующим увеличением дозы на 5 мг/сут до получения максимальной суточной дозы 30 мг. Концентрация ИФР-1 нормализуется в 90% случаев. В течение многих лет пациентам с акромегалией назначали агонисты дофамина. Однако некоторое уменьшение концентрации ИФР-1 и размера опухоли наблюдали лишь в 30-50% случаев. Наиболее эффективный препарат этой группы — каберголин, который назначают в дозе 1-4 мг/нед. Лечение агонистами дофаминовых рецепторов назначают пациентам с опухолями небольшого размера или со смешанными опухолями, продуцирующими и пролактин, и ГР.

Часто наблюдают несоответствие между концентрациями ГР и ИФР-1, из- за чего бывает трудно понять, наступило ли выздоровление у некоторых пациентов. У таких больных после оперативного вмешательства нередко отмечают рецидив заболевания, поэтому им необходимо тщательное диспансерное наблюдение.

У пациентов с акромегалией значительно ухудшается качество жизни, особенно если им преждевременно назначают дорогостоящее комплексное лечение. AcroQol — это анкета, содержащая 22 вопроса о здоровье. Анкета помогает разработать специфические методы оценки состояния здоровья при акромегалии.

Циклогексапептид обладает высоким сродством к подтипам 1.2 и 3 рецепторов к соматостатину, а также значительной эффективностью в лечении акромегалии и нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта. Вследствие разработки новых препаратов появляется всё более специфичная терапия, и создаются более благоприятные местные условия для лучевой терапии или химиотерапии, при которой цитотоксические препараты концентрируются в области опухоли.

В недавнем многоцентровом исследовании «случай-контроль» в Италии было показано, что у 27,7% пациентов с акромегалией выявлены новообразования в ободочной кишке, тогда как в контрольной группе было только 15,5% пациентов с неспецифическими абдоминальными жалобами. Концентрация ИФР-1 и длительность акромегалии, вероятно, не влияют на риск развития новообразований.

Измерение концентрации циркулирующего ИФР-1 — весьма ценный скрининговый метод в любом возрасте, так как результаты оценивают в соответствии с возрастными нормами. Наиболее точным биохимическим показателем служит концентрация ГР во время проведения ОГТТ. Большинству пациентов с акромегалией показано хирургической удаление опухоли гипофиза. Консервативное лечение назначают с целью подготовки к операции, а также пациентам, оперативное лечение которых оказалось неэффективным. Им также назначают лучевую терапию. Длительный риск, связанный с заболеванием, включает развитие гипопитуитаризма, сахарного диабета, АГ, сердечно-сосудистых заболеваний и новообразований ободочной кишки. Трудоспособность пациентов бывает также снижена вследствие артрита и деформации зубов. Кроме того, увеличивается частота заболеваний дыхательной системы, включая синдром ночного апноэ и обструктивные заболевания лёгких. Ввиду этого таким пациентам следует проводить вакцинацию против пневмококков и ежегодную иммунизацию против гриппа. Желательно, кроме этого, ежегодно проводить тест толерантности к глюкозе или многократно измерять концентрацию ГР в течение дня, а также контролировать концентрацию других гормонов гипофиза.