Женщина, 57 лет, в прошлом страдала от биполярного расстройства, которое потребовало госпитализации в психиатрическую больницу. В течение последних 18 мес у пациентки не было жалоб и она продолжала принимать лития карбонат с регулярным контролем его концентрации в плазме крови. Она отмечает учащение ночного мочеиспускания наряду с явным учащением мочеиспускания и в дневное время.

Несмотря на то что биполярные расстройства встречаются намного реже, чем обычная униполярная депрессия, распространённость их в популяции достигает 1%. Тяжесть заболевания очень вариабельна: в самых тяжёлых случаях может возникать угроза для жизни. Этиология не известна, но прослеживается чёткая наследственная предрасположенность, примерно у половины пациентов имеется семейный анамнез. У двуяйцевых близнецов конкордантность заболевания составляет 10-20%, а у однояйцевых — 40-80%. Локусы, ответственные за развитие заболевания, найдены в хромосомах 18-й и 21-й пары.

Препараты лития используют в лечении биполярных расстройств более 50 лет. Литий обладает высокой эффективностью и, как правило, хорошо переносится, его можно применять в лечении острого маниакального расстройства и для стабилизации настроения, для предотвращения обострений заболевания. Один из недостатков препарата — узкий терапевтический диапазон, поэтому примерно один раз в 3 мес необходимо определять содержание препарата в крови Наиболее частые побочные и токсические эффекты лития приведены в табл. 43-1.

Литий может вызывать прогрессирующую нефропатию и различные поражения эндокринной системы, включая гипотиреоз, гиперкальциемию, аденому паращитовидных желёз, нефрогенный несахарный диабет и увеличение массы тела с инсулинрезистентностью. Эти побочные эффекты встречаются довольно часто, поэтому всех пациентов, получающих литий, должен регулярно осматривать эндокринолог. Алгоритм наблюдения за пациентами, получающими литий, представлен на рис. 43-1.

Побочные эффекты могут развиваться при допустимом, в пределах терапевтического окна, содержании лития, тогда как некоторые из них появляются только при длительном приёме препарата. Токсические эффекты возможны только при превышении терапевтически допустимой концентрации лития. Под действием некоторых препаратов, таких, как тиазиды, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы АПФ, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, теофиллин, концентрация лития может увеличиваться.

Поражение почек при приёме лития можно разделить на три категории: нефрогенный несахарный диабет, острое токсическое поражение и хроническая почечная недостаточность. Поражение почек при острой интоксикации частично связано с регидратацией и, как правило, обратимо при гидратации и временной отмене препарата.

Хроническое поражение почек наблюдается у меньшинства пациентов и связано частично с функциональными, частично со структурными нарушениями. Дистальные канальцы и собирательные трубочки больше всего подвергаются вредному воздействию. Литий связывается с магнием, который работает как кофактор многих G-белков и почечных ферментов. Значительные изменения описываются как хроническая тубулоинтерстициальная нефропатия, которой сопутствует атрофия трубочек и интерстициальный фиброз. В результате этих процессов функции почек постепенно угасают, потеря белков с почками в некоторых случаях составляет более 3 мг/сут. Часто функция почек не восстанавливается после отмены лития.

Нефрогенный несахарный диабет развивается вследствие пониженной чувствительности AQP-2 и AQP-3 в собирательных трубочках. AQP — мембранные белки, которые функционируют как водные каналы. Нарушения варьируют от незначительных изменений до тяжёлой гипернатриемии при остром заболевании или недостаточном поступлении жидкости.

Литий — наиболее частая причина развития лекарственно-индуцированного несахарного диабета. Более чем у 40% пациентов, получающих литий, увеличивается суточный объём мочи, более чем у 12% имеется несахарный диабет. Основные факторы риска — возраст и длительность приёма препарата. При нормальной осмолярности плазмы крови возможны умеренные нарушения. Наиболее часто используют пробу с дегидратацией. При несахарном диабете почечного происхождения после дегидрации осмолярность мочи остаётся низкой и нет ответа на вазопрессин. О частичном несахарном диабете говорят, когда после дегидратации осмолярность мочи составляет 300-750 мосм/кг и не превышает 750 мосм/кг под действием вазопрессина. Необходимо решить вопрос об отмене лития и о замене его другим антипсихотическим препаратом. Однако, если это невозможно, для лечения несахарного диабета можно назначить амилорид, который препятствует поступлению лития в клетки. Можно также рассчитать снижение дозы лития до получения терапевтической концентрации 0,5- 0,8 ммоль/л. Лечение несахарного диабета тиазидными диуретиками может замедлять экскрецию лития и усугублять его токсические эффекты.

Под действием лития увеличивается содержание йода в щитовидной железе, подавляется соединение остатков йодтирозина в Т и Т3 и превращение Т4 в Т3. В результате более чем у 50% пациентов вероятно развитие увеличения щитовидной железы, у многих есть признаки гипотиреоза. Как правило, он протекает субклинически и встречается более чем в 21% случаев. В целом у 3-5% пациентов есть явный гипотиреоз. Гиперплазия щитовидной железы и гипотиреоз развиваются у предрасположенных людей преимущественно в первые 2 года приёма лития, наиболее часто у женщин и пациентов с быстрой цикличностью биполярного расстройства. Имелись определённые сомнения, участвуют ли аутоиммунные процессы в развитии литийиндуцированных заболеваний щитовидной железы, но современные данные показывают, что в большинстве случаев аутоиммунные реакции не имеют большого значения.

Длительной терапии сопутствует умеренное повышение кальция в плазме крови. В некоторых случаях это приводит к первичному гиперпаратиреозу и гиперплазии паращитовидных желёз. При отмене лития в большинстве случаев паращитовидные железы преимущественно возвращаются к нормальным размерам. Гиперкальциемия развивается в 10 -15% случаев, часто она незначительная и протекает субклинически. Очень редко возникают аденомы паращитовидных желёз, которые могут быть множественными. Кроме того, литий увеличивает вымывание кальция из костей и, таким образом, играет свою роль в развитии остеопороза. Механизм, лежащий в основе нарушения метаболизма кальция под действием лития, неясен. Литий препятствует поступлению кальция внутрь клетки. Возможно, это и есть непосредственная причина развития гиперкальциемии.

Результаты последних исследований

Всё более изученными становятся клеточные механизмы действия лития. Ион подавляет образование внутриклеточной цАМФ посредством нарушения взаимодействия между протеином G и внутриклеточной аденилатциклазой. Литий подавляет фермент инозитолмонофосфатазу. Некоторые эффекты препарата могут быть опосредованы снижением внутриклеточного инозитола за счёт снижения рециклизации и первоначального синтеза. Литий работает как нейропротектор. Это действие может быть частично опосредовано подавлением фермента киназы гликоген-синтетазы-Зр.

Недавнее исследование в Китае показало, что у пациентов, получающих препараты лития, значительно чаще развивается гипотиреоз. При обзоре назначений более 1,3 млн пациентов из Онтарио также выяснено, что пациентам, получавшим литий, чаще назначали левотироксин натрия. Частота развития гипотиреоза при применении лития составляла 5,65 на 100 пациентов в год. Это практически в два раза превышает общепопуляционный показатель.

Отмечена связь между увеличенной экспрессией фактора транскрипции АР-1 и увеличением ткани паращитовидных желёз. Неизвестно, потенцирует ли препарат рост аденом или действует на быстрорастущие группы клеток паращитовидной железы. Аденомы обнаруживают у большего, чем можно было ожидать, количества пациентов.

При длительном приёме лития более чем у 40% пациентов развивается по- лиурия. Симптомы в целом не очень серьёзны, чтобы требовать отмены препарата. Нужно объяснить пациенту ситуацию и признать опасность отмены препарата при тяжёлом биполярном расстройстве. Можно предложить снижение дозы препарата до нижней границы терапевтического диапазона. В качестве альтернативы можно назначить амилорид. Несмотря на то что литий очень эффективен, его употребление может повлечь за собой поражение почек, гипотиреоз, гиперкальциемию и прибавку массы тела.