Мужчина, 27 лет, обеспокоен тем, что его жена не может забеременеть. Он высокого роста, имеет слабо развитые вторичные половые признаки, маленькие яички. Вы замечаете у пациента гинекомастию; тот сообщает, что она существует у него с периода полового созревания. При обследовании определяется низкая концентрация тестостерона, а при кариотипировании — синдром Кляйнфелтера.

Кариотип 47,XXY обусловливает фенотип синдрома Кляйнфелтера, распространенность 1 на 1000 новорожденных мальчиков. В 15% случаев обнаруживают мозаицизм, что проявляется менее выраженными фенотипическими особенностями. В этих случаях некоторое количество клеток имеет нормальный кариотип, в остальных — кариотип синдрома Кляйнфелтера. У пациентов может быть 3-4 Х-хромосомы и изредка встречается добавочная Y-хромосома. Эти формы имеют ярко выраженные фенотипические проявления. До сих пор неясно, может ли поздний возраст матери или отца быть фактором риска для рождения ребенка с синдромом Кляйнфелтера. Обычно диагноз синдрома Кляйнфелтера устанавливают в юности или раннем зрелом возрасте. Характерны следующие проявления синдрома: высокий рост, непропорционально длинные конечности по сравнению с туловищем, маленькие яички и гинекомастия. Увеличение длины ног связано с хромосомными аномалиями, а не только с гипогонадизмом, в отличие от евнухоидального телосложения. При синдроме Кляйнфелтера не отмечают, чтобы расстояние между кончиками мизинца и большого пальца превышало длину предплечья.

Гипергонадотропный гипогонадизм у взрослых обусловливает снижение либидо, уменьшение мышечной массы, минерализации костей по сравнению со здоровыми мужчинами. В детстве могут отмечаться трудности при учебе и психологические проблемы: это познавательные нарушения, замедление развития моторных навыков, речи и дефицит внимания. Такие нарушения поддаются коррекции, и они, как правило, выражены не четко. Вероятнее всего, увеличения риска развития серьезных психических заболеваний нет. Отмечают повышенный риск развития тромбоэмболии, сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Примерно у 30% пациентов выявляют варикозное расширение вен, вследствие которого развиваются трофические язвы или тромбоэмболия. Довольно часто встречается ожирение и нарушение толерантности к глюкозе, отмечается значительное увеличение смертности от сосудистых осложнений сахарного диабета. Возрастает риск развития герминогенных опухолей, лейкемии, лимфомы.

У пациента выявляют признаки гипогонадизма, высокие концентрации гонадотропинов, ЛГ, ФСГ и низкая концентрация тестостерона. Объем яичек измеряют с помощью орхидометра Прадера или определяют при УЗИ. Обычно у мужчин с синдромом Кляйнфелтера маленькие и плотные яички. У обычного здорового европейца их объем около 18 мл. Механизм развития дефицита тестостерона неизвестен, а клетки Лейдига функционируют непостоянно. В ответ на действие ХГЧ концентрация тестостерона может повышаться в различной степени. Этот метод предлагается в качестве лечения, но рандомизированных исследований пока нет. Поскольку клетки Лейдига функционируют непостоянно, концентрация ФСГ более специфична для постановки диагноза, чем концентрация ЛГ. Повышение содержания ГСПГ вызывает дальнейшее снижение содержания свободных андрогенов. При высокой концентрации ЛГ индекс чувствительности к андрогенам, который определяется содержанием ЛГ и тестостерона, значительно возрастает. При обследовании мужчин с гипогонадизмом необходимо провести кариотипиро- вание на ранних стадиях. Иногда при мозаицизме кариотип 47.XXY находят в клетках яичек, но не находят в периферических лимфоцитах. При подозрении на синдром Кляйнфелтера и отрицательном результате стандартного кариоти- пирования необходимо выполнить биопсию яичек.

Диагностика и наблюдение за пациентом с синдромом Кляйнфелтера представлены на рис. 30-1. Необходимо осторожно объяснить ситуацию и дать рекомендации, чтобы предотвратить чрезмерный психологический стресс, связанный с постановкой диагноза. В большинстве случаев соответствующую заместительную терапию андрогенами необходимо назначать в более раннем возрасте. Однако. как правило, она не устраняет гинекомастии и не восстанов- ливает фертильность. К хирургическому методу лечения гинекомастии прибегают по косметическим и психологическим причинам, а также в связи с повышенным риском развития рака грудной железы. Практически все мужчины с синдромом Кляйнфелтера бесплодны. В 10% случаев в эякуляте содержатся сперматозоиды, количество которых быстро уменьшается после наступления половой зрелости. Необходимо рассмотреть возможность более раннего получения и криоконсервации спермы у мужчин, у которых есть сперматозоиды в эякуляте. Во многих случаях можно получить семенную жидкость при биопсии яичек, даже если ее нет в эякуляте.

Техника интрацитоплазматического введения сперматозоидов — перспектива для бесплодных мужчин с олигоспермией, включая пациентов с синдромом Кляйнфелтера. При этом методе полученные сперматозоиды внедряют в яйцеклетку через прозрачную оболочку {zona pellucida) и мембрану яйцеклетки. После получения эмбриона в рамках стандартного оплодотворения in vitro производят его имплантацию в матку женщины. Большинство детей, появившихся таким образом, имеют нормальный кариотип. Однако у них выше риск появления половых и соматических хромосомных аномалий. Во всех случаях необходимо провести генетическое консультирование; в некоторых центрах возможно проведение предымплантационного генетического анализа.

Количество нуклеотидных триплетов ЦАГ определяет полиморфизм гена, кодирующего рецептор к андрогенам; протяженность гена обратно пропорциональна активности андрогенов и может играть важную роль в определении того, как развиваются признаки гипогонадизма. При ожирении и нарушении толерантности к глюкозе, как правило, развивается сахарный диабет, но мужчины с синдромом Кляйнфелтера более предрасположены к развитию аутоиммунных заболеваний и, как следствие, к появлению сахарного диабета 1-го типа.

В целом риск преждевременной смерти при синдроме Кляйнфелтера повышен. В недавно проведенном британском исследовании оценивали стандартизованную смертность у 3518 мужчин, начиная с 1959 г. СС составляла 1,5 с достоверным повышением смертности от сердечнососудистых заболеваний, заболеваний дыхательной системы и ЦНС. Особенно возрастала смертность вследствие сахарного диабета, эпилепсии, эмболии легочной артерии, заболеваний периферических сосудов, поражений почек и перелома бедра. Неожиданно оказалось, что смертность от ИБС была низкой, что может быть обусловлено защитным влиянием высокой концентрации эстрогенов.

Авторы вышеупомянутого исследования провели дальнейший анализ СС при раковых поражениях различной локализации. Они обнаружили минимальный рост частоты раковых заболеваний. Была повышена смертность от рака легких, одновременно отмечалось значительное повышение смертности от рака грудной железы, а также от неходжкинских лимфом. Было выявлено снижение смертности от рака простаты. Эти отличия от общей популяции по большей части обусловлены гипогонадизмом, но изменение в содержании других гормонов, включая повышенную концентрацию ГР и ИФР-1, вследствие отрицательной обратной связи также может иметь значение.

Отмечают улучшение прогноза фертильности у мужчин с синдромом Кляйнфелтера, желающих иметь детей. В недавнем исследовании 42 мужчин с синдромом Кляйнфелтера в результате предварительного лечения ингибиторами ароматазы увеличилась концентрация тестостерона и возросло количество сперматозоидов семенной жидкости. Семенная жидкость была получена в 39 из 54 случаев после биопсии или получения ткани яичек. В результате 18 беременностей, возникших благодаря ICSI, родился 21 ребенок.

Считают, что при синдроме Кляйнфелтера целесообразно начинать лечение гипогонадизма после завершения полового созревания. Существуют аргументы в пользу более раннего начала заместительной терапии андрогенами. Возможны различные варианты заместительной гормональной терапии. Клиническое состояние пациентов оценивают каждые 3-6 мес, определяют концентрации тестостерона, ЛГ и ФСГ. Проводят ежегодные скрининги, чтобы выявить сахарный диабет и факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Прогноз для восстановления фертильности в последние годы весьма благоприятен. При наличии сперматозоидов в эякуляте в период полового созревания необходимо решить вопрос о криоконсервации семенной жидкости. Она может быть получена при биопсии яичек, в том случае если ее нет в эякуляте. ICSI дает высокий процент положительных результатов: большинство детей имеют нормальный хромосомный набор. Однако тщательное генетическое консультирование необходимо проводить в каждом случае перед лечением бесплодия.