Женщина, 26 лет, обеспокоена проявлениями rapqiH3Ma, возникшими у неё с периода позднего пубертата. Проблема так её смущает, что это отразилось на её социальном функционировании. Менструальный цикл у неё регулярный. Соматический анамнез не отягощён. На момент обследования она не принимает никаких препаратов. По поводу гирсутизма она никогда не обследовалась и не лечилась.

Ифсутизм встречается у 5-15% женщин. Это состояние часто беспокоит пациенток, но при обследовании не следует обещать пациентам быстрого улучшения или выздоровления. Гирсутизм — повышенное оволосение андрогензависимых участков тела, в норме встречающееся только у мужчин. Его необходимо отличать от гипертрихоза — генерализованного избыточного роста волос, связанного чаще всего с приёмом некоторых ЛС.

Полная закладка, состоящая из 5 млн волосяных фолликулов, появляется к

22-й неделе гестации. Андрогены обеспечивают превращение тонких светлых пушковых волос в тёмные терминальные волосы. Пороговая концентрация андрогенов, необходимая для дифференцировки в разных участках тела, различается, поэтому тип оволосения у мужчин и женщин разный. Зоны шрсутизма появляются из-за увеличения продукции андрогенов, увеличения их биодоступности или вследствие возрастания чувствительности к ним. Различают три фазы роста волос:

анагенная — фаза активного роста волоса, занимающая 70-80% его жизненного цикла;

катагенная — в этой фазе, длящейся несколько недель и занимающей 3% жизненного цикла волоса, волос не растёт и часть фолликулов регрессирует;

телогенная — фаза покоя, длящаяся около 3 мес и занимающая 15% жизненного цикла волоса.

Определение выраженности гирсутизма по шкале Ферримана-Галвея — очень важный клинический метод. Рассматривают девять частей тела, и каждой из них присуждают от одного до четырех баллов. Сумма 8-15 баллов соответствует средней степени выраженности гирсутизма, более 15 — крайне выраженной. В зависимости от клинических проявлений заболевания всех пациенток необходимо тщательно осматривать, собирать семейный анамнез, выяснять национальную и расовую принадлежность, проверять на предмет признаков вирилизации. Наличие акне также свидетельствует в пользу высокой концентрации андрогенов. Самая частая причина гирсутизма — СПКЯ, поэтому у пациенток необходимо выяснить акушерско-гинекологический анамнез, определить ИМТ, тщательно осмотреть на предмет acanthosis nigricans. Возможны и другие причины гирсутизма: болезнь и синдром Иценко-Кушинга, ВДКН, акромегалия, пролактинома, гипотиреоз.

У 50% женщин с умеренно выраженным гирсутизмом отмечается идиопатическая форма, у остальных чаще всего диагностируют СПКЯ. Клинические проявления и биохимические показатели у женщин с идиопатическим гирсутизмом и гирсутизмом, вызванным гиперандрогенией, часто совпадают. У женщин с идиопатическим гирсутизмом при динамическом наблюдении выявляют небольшие биохимические нарушения, например повышение концентрации андрогенов в ответ на введение синактена. Женщин с умеренно выраженным гирсутизмом, обратившихся к врачу, необходимо полностью обследовать. Минимальный объём исследований включает измерение концентрации тестостерона плазмы крови, концентрации ГСПГ и оценку функции щитовидной железы. Далеко не всех женщин с умеренно выраженным гирсутизмом направляют к эндокринологу.

Концентрация ГСПГ снижается у женщин как с гиперандрогенией, так и с гипотиреозом. Это приводит к повышению концентрации свободных андрогенов. Прямое измерение концентрации свободного тестостерона доступно не везде. Широко используют индекс свободных андрогенов, хотя его значения в учреждениях различаются. Индекс свободных андрогенов вычисляют следующим образом:

Нормальные показатели для женщин 0-11, а для мужчин — 25-190. Существуют также и другие методы вычисления концентрации свободного тестостерона.

Всех женщин с крайне выраженным гирсутизмом необходимо внимательно обследовать. Необходимо исследовать функцию щитовидной железы, концентрацию пролактина, андрогенов, ЛГ и ФСГ, концентрацию ГСПГ, 17-гидроксипрогестерона и кортизола. У женщин с крайне выраженным гирсутизмом, признаками вирилизации, очень высокой концентрацией андрогенов и в случаях, когда внезапно появляется и неуклонно прогрессирует гирсутизм, необходимо исключить онкологические заболевания. Обследование женщин в постменопаузе особенно проблематично. Одно из часто пропускаемых состояний — стромальный гипер- текоз яичников. Это доброкачественное заболевание, часто встречающееся у женщин с инсулинрезистентностью и СПКЯ в анамнезе.

Гиперандрогения у женщин имеет либо надпочечниковое, либо яичниковое происхождение, хотя тканевый синтез андрогенов также влияет на их концентрацию в плазме крови. Гирсутизм, акне и нарушения менструального цикла в 80% случаев устраняют с помощью гормональной терапии. Тем не менее у многих женщин отмечают побочные эффекты лечения.

В большинстве случаев источником гиперандрогении становится патология со стороны яичников. Фенотип больных СПКЯ схож с таковым у женщин с избытком андрогенов надпочечникового происхождения. Дигидроэпиандро- стерон — андроген преимущественно надпочечникового происхождения, его высокая концентрация позволяет заподозрить патологию со стороны надпочечников. При заболеваниях яичников повышаются преимущественно концентрации тестостерона и андростендиона. Супрессивная терапия стероидными гормонами показана пациенткам с классической и ряду пациенток с неклассической формой врождённой гипоплазии коры надпочечников.

Лечение

Местное лечение. Детальное рассмотрение данного вопроса не входит в задачи этой книги, но вниманию читателя представляется два обзора литературы. Местное косметическое лечение необходимо использовать не только в составе первой линии, но и в качестве дополнительного метода у пациенток, принимающих гормональные препараты, поскольку последние не полностью подавляют дифференцировку терминальных волос. Существующие способы лечения представлены в табл. 24-2. Бритьё не ускоряет роста волос, но из-за образования щетины может больше беспокоить пациенток. Кремы для депиляции разрушают дисульфидные связи в зрелом волосе, вызывая его выпадение. Для эпиляции необходимо проведение множества процедур, и может потребоваться до 2 лет, чтобы достичь поставленной цели. Лазерная эпиляция наиболее эффективна и в меньшей степени вызывает образование рубцов у пациентов со светлой кожей и тёмными волосами. При применении лазерной эпиляции у людей с тёмной кожей необходимо увеличивать длину волны лазерного луча. Эфлоритин1311,5% — необратимый ингибитор фермента орнитин декарбоксилазы, который превращает орнитин в путресцин. Данный процесс считается критическим в синтезе полиаминов и, таким образом, в росте волос. Крем применяют местно два раза в сутки. Эффект может быть заметен уже через 8 нед; почти 80% женщин отмечают значительное улучшение. Такую терапию можно сочетать с другим общим или местным лечением. Эффект проходит в большинстве случаев спустя 8 нед после прекращения лечения. Эфлоритин ингибирует рост волос в анагенной фазе роста. Эта фаза наиболее благоприятна также для лазерной терапии. Именно поэтому эти два метода можно сочетать для усиления эффекта.

Препараты, снижающие продукцию андрогенов в яичниках. Поскольку СПКЯ — самый распространённый диагноз, методы лечения гирсутизма заключаются в снижении продукции или ограничении действия яичниковых андрогенов. Обычно используют КОК. Эстрогены подавляют синтез ЛГ в гипофизе, что значительно уменьшает стимуляцию синтеза андрогенов в яичниках. Кроме того, необходимо использовать прогестагены, также обладающие небольшим андрогенным или антиандрогенным действием.

Агонисты и антагонисты ГРГ нашли широкое применение при лечении мужчин с раком простаты, при преждевременном половом созревании, при необходимости снизить концентрацию эстрогенов у пациенток с метрорраги- ей или эндометриозом, при экстракорпоральном оплодотворении. Агонисты ГРГ после начального периода действия уменьшают стабильность рецепторов и полностью ингибируют высвобождение гонадотропинов. Широко распространены чистые антагонисты ГРГ. Кратковременный приём последних можно использовать в качестве диагностического теста, когда нужно подтвердить яичниковый генез гиперандрогении.

Сенситайзеры инсулина снижают продукцию андрогенов у женщин с СПКЯ, но их воздействие на гирсутизм ограничено и обычно клинически не проявляется.

Препараты, снижающие продукцию надпочечниковых андрогенов. Это достигается благодаря использованию доз глюкокортикоидов, незначительно превышающих физиологические, например 5-7,5 мг преднизолона или

0,25-0,5 мг дексаметазона на ночь. Пациентке необходимо знать, что она находится в группе риска по передозировке стероидных гормонов, поэтому нужно периодически измерять концентрацию АКТГ и стероидов для того, чтобы удостовериться, что АКТГ подавляют с помощью минимальной дозы препарата. Кетоконазол, применяемый для лечения синдрома и болезни Иценко- Кушинга, также блокирует продукцию андрогенов, ингибируя ферменты 17а- гидроксилазу и 17-, 20-десмолазу.

Препараты, уменьшающие биодоступность андрогенов. Концентрация ГСПГ снижается при гиперандрогении. Средние терапевтические дозы эстрогенов повышают концентрацию ГСПГ, снижая, таким образом, концентрацию свободных биодоступных андрогенов. Финастерид — ингибитор фермента 5а-редуктазы, превращающего тестостерон в биологически более активный дигидротестостерон. Как и в случае с антиандрогенами, в этой ситуации необходима адекватная контрацепция, поскольку существует риск феминизации плода мужского пола.

Антиандрогены. Широко используют такие стероидные антиандрогены, как ципротерон и спиронолактон. Ципротерон чаще используют в Европе, а спироно- лактон — в США и Австралии. Ципротерон обычно применяют в комбинации с этинилэстрадиолом в дозе 2 мг и 35 мкг соответственно. В тяжёлых случаях иногда назначают 50 или 100 мг ципротерона, но до сих пор непонятно, оказывает ли высокая доза более выраженный эффект, чем низкая. Спиронолактон обычно назначают в дозе 100-300 мг. Мощные нестероидные андрогены стали доступны для лечения рака простаты. Из них для лечения гирсутизма широко применялся флутамид. Более новые препараты этого класса, нилутамид и бикалутамид, широко не использовались. Наконец, блокатор Н2-рецепторов циметидин обладает существенным антиандрогеннным эффектом, что необходимо учитывать при лечении женщин, нуждающихся в параллельном понижении кислотности желудка.

Результаты последних исследований

В лучшем случае лечение гирсутизма даёт лишь частичный эффект. Иногда полезно комбинирование препаратов, снижающих активность андрогенов, так же как при лечении рака простаты. Последнее исследование показало эффективность комбинации спиронолактона с финастеридом по сравнению с монотерапией спиронолактоном.

Не так давно появился прогестаген с антиминералокортикоидной активностью — дроспиренон. Последнее исследование показало, что он эффективно снижает выраженность гирсутизма у женщин с СПКЯ. Другие исследования подтвердили его безопасность и меньшую способность вызывать побочные эффекты по сравнению со спиронолактоном.

Сенситайзеры инсулина широко применяются у женщин с СПКЯ, но их можно использовать и у женщин с гирсутизмом. Недавно у женщин с СПКЯ был изучен полиморфизм Prol2Ala гена PPAR-у. По сравнению с женщинами с диким генотипом Рго/Рго пациентки, обладающие хотя бы одним аллелем Ala, были более чувствительны к инсулину и при менее выраженном оволосении. Это исследование подтверждает концепцию о наличии связи между гирсутизмом и инсулинрезистентностью.

Женщинам с умеренно выраженным гирсутизмом достаточно исследовать концентрацию тестостерона плазмы крови, ГСПГ и функцию щитовидной железы. Женщинам с подтверждённой высокой концентрацией андрогенов и значительно выраженным гирсутизмом необходимо проводить полное обследование. СПКЯ — безусловно, самый часто встречающийся диагноз. Достижение компенсации при этом заболевании позволяет не только справиться с гирсутизмом, но и решить некоторые другие проблемы, такие, как бесплодие. Обследование при гирсутизме должно быть направлено на установление причины высокой концентрации андрогенов и выявление её преимущественного генеза. Принципы лечения включают косметические и местные методы, снижение продукции андрогенов, снижение биодоступности андрогенов и блокирование андрогенных рецепторов.