В первых исследованиях пациентов с типичным фенотипом наследственного гемохроматоза была описана клиническая картина заболевания. К симптомам заболевания относят усталость, недомогание, боли в животе, артралгии и импотенцию. Физические данные: гепатомегалия, гиперпигментация кожи, сахарный диабет и поражение сердца. Все врачи должны знать клиническую картину гемохроматоза, но у большинства пациентов, обращающихся за помощью, есть только некоторые из этих признаков. 

У большинства больных, идентифицированных при обследовании семьи пациента или при обычном биохимическом исследовании по нарушениям показателей обмена железа, нет признаков заболевания даже при целенаправленном поиске симптомов наследственного гемохроматоза. Если симптомы есть, они такие же, как описано выше, более характерны усталость и артралгии. Вот почему, получив аномальные результаты анализа обмена железа, врач не должен ожидать, что он обнаружит клиническую картину «классического» наследственного гемохроматоза, и должен помнить, что у множества гомозигот по мутапии Цис282Тир заболевание протекает бессимптомно. Потенциальные факторы развития фиброза печени у пациентов с наследственным гемохроматозом, связанным с геном HFE, — это алкоголь и хроническии гепатит С. Необходимо определить сатурацию трансферрина натощак, содержание ферритина в сыворотке и активность ферментов печени. Важно определить степень сатурации трансферрина натощак, поскольку концентрация железа в сыворотке колеблется в течение суток, и если во время завтрака съесть много злаков с высоким содержанием железа, концентрация железа в сыворотке может быстро увеличиться. Наиболее характерным ранним признаком наследственного гемохроматоза считают увеличение сатурации трансферрина; у некоторых пациентов, гомозиготных по мутации Цис282Тир, сатурация трансферрина повышена при нормальной концентрации ферритина. Чувствительность и специфичность этих методов сложно определить, когда обследуют молодых людей или у пациентов с сопутствующими заболеваниями, например хроническими заболеваниями печени. Например, при отсутствии наследственного гемохроматоза концентрация ферритина в сыворотке повышена более чем у 50% пациентов с алкогольной болезнью печени. Более того, увеличение содержания ферритина без избыточного накопления железа можно обнаружить при других воспалительных заболеваниях или различных новообразованиях.

Таким образом, во многих случаях показатели содержания железа в сыворотке могут быть ложноположительными или ложноотрицательными, поэтому, основываясь только на этих лабораторных показателях, постановить верный диагноз достаточно трудно. У пациентов с сомнительным диагнозом точность диагностики значительно повышается при определении мутаций гена НFЕ.

Оценивая результаты генотипирования НFЕ, полученные при обследовании членов семьи пациента или при популяционных исследованиях, нужно помнить, что у мутации Цис28ЙТир неполная пенетрацяя. Это подтверждено результатами двух больших исследований реверс-американских популяций, в них участвовало 100 000 и 41 000 амбулаторных пациентов. В этих двух популяциях у существенной части женщин, гомозиготных по Цис282Тир сатурация трансферрина была <45 или 50% соответственно, в то время как количество мужчин-гомозигот с сатурацией трансферрина менее 50% было меньше. Аналогично, более чем у 40% женщин этих популяций, гомозиготных по мутации Цис282Тир, обнаруживали нормальное содержание сывороточного ферритина, у гомозиготных мужчин соответствующие показатели составили 12 и 24%. Таким сбразом, вероятно, что у большинства гомозигот по мутации Цис282Тир у которых сатурация трансферрина и концентрация ферритина не повышены, в течение жизни не будет клинически выраженных признаков избыточного накопления железа. Таким пациентам можно рекомендовать контролировать содержание сывороточного железа примерно раз в 5 лет и при превышении нормальных показателей делать кровопускание.

В прошлом при увеличении сатурации трансферрина натощак или при повышении концентрации ферритина у пациентов без признаков другого заболевания для подтверждения или опровержения диагноза наследственного гемохроматоза выполняли биопсию печени. Для гистохимического анализа на содержание железа применяют синее окрашивание по Перлсу, определяют концентрацию железа в печени и рассчитывают индекс печеночного железа. В настоящее время, если у пациента есть отклонения в показателях обмена железа, ищут мутации гена НFЕ, если пациент оказывается гомозиготой по мутации Цис282Тир или смешанной гетерозиготой с нормальной активностью ферментов печени и концентрацией сывороточного ферритина меньше 1000 нг/мл, то для обоснования кровопускания в биопсии печени нет необходимости. Соответственно, так как генетическое тестирование получает все большее распространение, выполняют меньше биопсий печени. Данные четырех исследований из Франции, США и Австралии показали, что если определяют вышеупомянутые показатели, то выраженный фиброз печени не пропускают, даже если не сделана биопсия печени. Алгоритм подтверждения наследственного гемохроматоза, связанного с геном HFE, показан на рис. 5-2.

С другой стороны, если у пациента высокая активность ферментов печени и концентрация ферритина превышает 1000 нг/мл, можно сделать биопсию печени и найти типичные признаки наследственного гемохроматоза, связанного с геном HFE. Железо размещается преимущественно в гепатоцитах перипортальной зоны; градиент накопления железа снижается по направлению к перицентральной зоне. В портальных трактах находят скопления клеток Купффера, перегруженных железом, отложения железа в эпителиальных клетках желчных протоков и нарастающий фиброз. Что касается других заболеваний печени, сопровождающихся накоплением железа, как правило, железо распределяется по всей дольке, большое количество железа находят в клетках, выстилающих синусоиды, и в гепатоцитах. Дополнительную информацию врачу, наблюдающему за пациентом с заболеванием печени и отклонениями в показателях обмена железа, дает гистологическое окрашивание для определения железа, где отмечают картину, характерную для наследственного гемохроматоза, связанного с геном HFE. Есть данные, что распределение железа, не характерное для наследственного гемохроматоза, четко указывает на отсутствие гомозиготности по Цис282Тир или смешанной гетерозиготности. Но распределение железа, характерное для наследственного гемохроматоза, можно наблюдать при других заболеваниях печени и при отсутствии гомозиготности по Цис282Тир. Он основан на том, что у пациентов с наследственным гемохроматозом концентрация железа в печени с возрастом прогрессивно увеличивается, тогда как при гетерозиготной форме наследственного гемохроматоза или других заболеваниях печени с вторичным накоплением железа этого не происходит. Первоначально индекс печеночного железа вводили для дифференциации гомозигот от гетерозигот, пациентов с алкогольной болезнью печени и вторичным накоплением железа, но вскоре стали использовать как альтернативный тест для определения гомозиготности по наследственному гемохроматозу. Чтобы рассчитать индекс печеночного железа, нужно концентрацию железа разделить на возраст пациента. В нескольких исследованиях у гомозигот по наследственному гемохроматозу индекс железа печени превышал 1,9. Теперь, когда исследователи проводят анализ на мутации гена HFE, ясно, что у многих пациентов гомозиготных по мутации Цис282Тир, индекс печеночного железа ниже 1,9. Вот почему в связи с доступностью генетического тестирования определение индекса печеночного железа имеет небольшую ценность для диагностики наследственного гемохроматоза, ввязанного с геном HFE.