В серии исследований, основанных на данных биопсии печени, доказана возможность прогрессирования неалкогольного стеатогепатита до цирроза с утратой характерных гистологических признаков стеатогепатита. Исчезновение жировой инфильтрации может быть обусловлено нарушением кровоснабжения или снижением проходимости синусоидальных вен и нарушением поступления липопротеинов в цирротическую печень. Ряд дополнительных исследований позволяет предполагать, что большинство случаев «криптогенного» цирроза, представляющего очень однородную группу, является результатом подобных процессов. Примерно две трети таких пациентов в числе наиболее распространенных показаний к трансплантации печени имеют основные факторы риска неалкогольной жировой болезни печени. Среди пациентов, перенесших трансплантацию печени по поводу «криптогенного» цирроза, у 17 пациентов из 30 выявлены основные признаки неалкогольного стеатогепатита, а дополнительные критерии отмечены еще у 10 пациентов. Значительное увеличение частоты развития стеатоза и стеатогепатита после трансплантации печени по поводу криптогенного цирроза также свидетельствует в пользу этой теории.

В серии исследований пациентов с различными формами жировой болезни печени, где диагноз ставили на основании данных рентгеновских методов исследования, очаговый стеатоз отмечали примерно в 15% случаев, а участки нормальной ткани печени на фоне стеатоза — в 9% случаев; два года спустя, повторная биопсия по поводу увеличения активности ферментов печени. На препарате ткани печени заметен стеатоз, через три года к нему присоединилось умеренное воспаление, через четыре года после операции у пациента появился асцит, при повторной биопсии печени заметен ранний цирроз с мостовидным фиброзом и уменьшением жировой инфильтрации гепатоцитов. Длинная стрелка указывает на фиброзные тяжи.

Ассоциация между понятиями «печень» и «отложение жиров» отражена в значении латинского названия печени и соответствующего современного греческого термина, оба произошли от терминов, обозначающих печень откормленных животных. Первое научное описание стеатоза было сделано в XIX веке, когда Вирхов разработал классификацию различных типов жировой инфильтрации печени. Были описаны цвет, форма и консистенция печени с жировой инфильтрацией, доказано присутствие жировых капель в клетках печени. Морган в 1870-х годах описал связь между ожирением и перееданием. Намного позже эти наблюдения были расширены, Зельман сообщил о поражении печени с фиброзом и ранним циррозом у пациентов с ожирением и без употребления значительного количества алкоголя в анамнезе. Позже эта концепция была подтверждена при обследовании пациентов, перенесших шунтирование кишечника по поводу выраженного ожирения. В то время поражение печени связывали с послеоперационным белково-энергетическим дефицитом или чрезмерным размножением кишечных бактерий, а взаимосвязи между ожирением, сахарным диабетом и повреждением печени не придавали особого значения.

Проблема алкоголя

Как уже отмечали выше, четкое пороговое количество алкоголя, необходимое для классификации «неалкогольный» и «алкогольный» стеатогепатит, не определено. Существует множество пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и циррозом, не употреблявших алкогольные напитки. До подтверждения этого факта Людвиг в своем оригинальном описании неалкогольного стеатогепатита прекрасно суммировал эти данные: «Мы сталкиваемся с пациентами, которые не употребляли алкоголь, не были подвергнуты хирургическому лечению, не принимали лекарственные препараты, провоцирующие развитие стеатогепатита, несмотря на это в гистологической картине печени есть изменения, которые, как думали, характерны для алкогольной болезни печени. В таких случаях с учетом данных биопсии лечащие врачи упорно пытались добиться от пациента признания в употреблении алкоголя или получить подтверждение от родственников. Таким образом, ошибочная интерпретация данных биопсии в таком непонятном и до настоящего времени неназванном состоянии создает проблемы для пациента и для врача.

Тем не менее, недавно было доказано, что примерно 10% пациентов с диагнозом «неалкогольный стеатогепатит» при более тщательном уточнении анамнеза действительно в течение длительного времени употребляли алкоголь. Можно предположить наличие синергизма в развитии алкогольного и неалкогольного стеатогепатитов из-за более выраженного алкогольного поражения печени при ожирении. Однако в одном из исследований среди пациентов с ожирением, употребляющих умеренное количество алкоголя, было показано, что у них ниже риск развития тяжелого стеатогепатита, что, возможно, обусловлено влиянием алкоголя на инсулинорезистентность. Из-за широко распространенного мнения о благоприятном влиянии умеренного количества алкоголя на здоровье, вероятно, будет все так же трудно дифференцировать неалкогольный стеатогепатит от алкогольного поражения печени. Критерием для дифференциальной диагностики между этими состояниями могут быть результаты иммуногистохимических методов окраски для определения регуляторов и рецепторов инсулина, но они еще не получили одобрения, и их клиническая пригодность еще не подтверждена. За возможным исключением такого маркера, как содержащие гликоген ядра, другие гистологические признаки примерно одинаковы при неалкогольном и алкогольном стеатогепатитах.

Для дифференциального диагноза было предложено множество лабораторных методов, включая определения трансферрина с низким содержанием углеводов, однако ни один из них не оказался полностью достоверным. Определенные выводы можно делать исходя из соотношения активности трансаминаз: при легком или умеренном неалкогольном стеатогепатите отношение ACT к АЛТ обычно меньше единицы; при более выраженном неалкогольном стеатогепатите его величина колеблется от 1 до 2; соотношение превышает 2 при выраженном алкогольном стеатогепатите. Может быть информативным определение степени увеличения активности у-глутамилтрансферазы. Однако ни один из этих показателей не обладает полной надежностью, они мот быть сомнительными при параллельном приеме лекарственных препаратов. По этим причинам наиболее частым методом оценки употребления алкоголя остается сбор анамнеза, особенно если расспрос проводят постоянно и многими врачами.

Определение связи между инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и неалкогольной жировой болезнью печени осложняется взаимосвязью между заболеваниями печени и сахарным диабетом, который долгое время считали гепатогенным в начале 1900-х годов. Вопрос заключается в том, сосуществует ли гиперинсулинемия с поражением печени, что, видимо, имеет место при неалкогольной жировой болезни печени, или гиперинсулинемия — это следствие поражения печени, чти соответствует гепатогенному сахарному диабету. Во многих статьях отмечают увеличение распространенности сахарного диабета при циррозе печени различной этиологии. Предполагают, что это состояние можно объяснить нарушением чувствительности к инсулину, а не ухудшением метаболизма инсулина из-за портосистемного шунтирования. Значение вызванных циррозом нарушений метаболизма в скелетной мускулатуре и самых ранних нарушений, обнаруживаемых при сахарном диабете 2-го типа, все-таки еще необходимо изучать.