Каждый из восьми типов порфирий связан со своим ферментативным дефектом биосинтеза гема, вызывающим характерные аномалии накопления и экскреции порфиринов и/или их предшественников. Например, дефицит дезаминазы порфобилиногена при острой перемежающейся порфирии вызывает чрезмерное накопление и экскрецию 5-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена, тогда как недостаток феррохелатазы при протопорфирии вызывает избыточное накопление и экскрецию протопорфирина. Диагноз конкретного вида порфирии ставят на основании обнаружения патологической экскреции порфирина и/или предшественников порфирина, характерной для этого типа порфирии. В некоторых случаях тип порфирии можно подтвердить обнаружением дефицита активности фермента, вызывающего биохимические нарушения. При постановке диагноза острой перемежающейся порфирии наиболее эффективно определение активности дезаминазы порфобилиногена в эритроцитах. Однако в среднем у 5% пациентов с острой перемежающейся порфирией существует мутация, затрагивающая сплайсинг, и в эритроцитах активность дезаминазы порфобилиногена нормальная.

Для некоторых порфирий при обострении заболевания характерно значительное увеличение, активности печеночной синтазы 5-аминолевулиновой кислоты. При увеличении потребности в теме в процессе биосинтеза истощается его регуляторный пул и снимается отрицательная обратная связь с синтазой 5-аминолевулиновой кислоты. При острой перемежающейся порфирии из-за большого количества 5-аминолевулиновой кислоты в печени образуется больше ненужного порфобилиногена. Но активности дезаминазы порфобилиногена недостаточно, соответственно, в печени в больших количествах, чем в норме, накапливаются 5-аминолевулиновая кислота и порфобилиноген, и они в большем количестве экскретируются с мочой. Если произведено достаточное количество гемма, чтобы вернуть активность синтазы 5-аминолевулиновой кислоты к нормальным значениям, активность приступа снижается, а экскреция 5-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена возвращается к нормальному уровню. Так как на биосинтез гема в печени влияют разнообразные факторы, у пациентов с острой перемежающейся порфирией степень выраженности биохимических нарушений разная.

Пестрая порфирия уникальна в отношении протопорфириногена, он накапливается из-за дефекта оксидазы протопорфириногена. Возникающая ситуация напоминает острую перемежающуюся порфирию; при активации синтазы 5-аминолевулиновой кислоты образуется и выводится большое количество 5-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена.

Молекулярный патогенез дефекта ферментов

Клонирование комплиментарной ДНК и генов, кодирующих ферменты биосинтеза гема, позволило определить мутации гена, вызывающие дефекты ферментов. Наиболее изучена острая перемежающаяся порфирия. У пациентов с этим заболеванием активность дезаминазы порфобилиногена во всех тканях уменьшена, как правило, примерно на 50%; хотя в некоторых семьях дефицит фермента отмечали только в неэритропоэтических тканях, поскольку мутация экзона I селективна для неэритроидных форм фермента. Более чем 200 мутаций было обнаружено для острой перемежающейся порфирии, что указывает на выраженную генетическую гетерогенность заболевания. Распространенность различных мутаций широко варьирует среди разных популяций. В США нет определенной преобладающей мутации, в то время как в Швеции около половины семей имеют одну и ту же мутацию.

Генетическая гетерогенность характерна и для других видов порфирий, включая и редко встречающиеся, например недостаточность дегидразы 8-аминолевулиновой кислоты. Патогенез пестрой порфирии среди жителей Южной Африки в этом отношении уникален, у 90% пациентов с данным заболеванием одинаковая мутация в гене оксидазы протопорфирипогена. Если в патогенезе спорадической поздней порфирии кожи участвуют другие наследственные факторы, могут оказаться полезными результаты исследований на животных. На этих моделях изучали наследование экспрессии цитохромов Р450 печени, которые вырабатывают ингибиторы декарбоксилазы уропорфириногена. Наследование мутаций гена гемохроматоза также может увеличивать предрасположенность к спонтанной поздней кожной порфирии.

Однако четкой связи между определенными мутациями и выраженностью клинических и биохимических проявлений заболевания не обнаружено.

Это неудивительно, поскольку клинические проявления заболевания весьма изменчивы даже среди членов одной семьи. Это значит, что обнаружение определенной мутации, вероятно, нельзя использовать для прогноза тяжести заболевания.

Анализ ДНК не стал признанным методом диагностики порфирии. Это непрактичный способ первоначальной постановки диагноза, по-видимому, из-за генетической гетерогенности, исключение составляют районы с высокой распространенностью определенной мутации. Тем не менее, если известна мутация пациента, анализ ДНК может быть методом выбора для обследования членов его семьи.