Как только началось поражение печени, оно может прогрессировать или уменьшаться с последующим восстановлением. Первоначально предполагали, что это зависит от степени повреждения печени токсическими метаболитами, например от количества ковалентных связей или выраженности оксидативного стресса. Хотя это имеет большое значение, позднее стало понятно, что существует много факторов, влияющих на исход происходящих после событий, упомянутых выше. Эти факторы ускоряют гибель поврежденных или умирающих клеток. Многие из этих факторов относят к врожденному иммунитету. Врожденные иммунные реакции, в отличие от приобрегенного иммунитета, не являются антигенспецифичными, не обладают памятью и могут мгновенно активироваться чужеродными веществами. Это координированный и быстрый выброс определенных цитокинов и других биологических медиаторов, способных нейтрализовать патоген, совместно с естественными киллерами и тканевыми макрофагами они приводят к гибели поврежденных клеток.

Врожденные иммунные реакции обладают положительным эффектом в том случае, когда они ограничивают распространение инфекции. Гепатоциты, поврежденные лекарственным препаратом, могут восприниматься врожденным иммунитетом как инфицированные клетки. В таких ситуациях его действие неблагоприятно, так как в некоторых случаях погибают гепатоциты, способные восстановиться. Это ясно показано на грызунах, у которых в случае нейтрализации некоторых компонентов врожденного иммунитета уменьшается чувствительность к гепатотоксичносги парацетамола. Известны факторы, повышающие чувствительность к токсическому действию парацетамола — это интерферон альфа, ФНО и фактор торможения миграции макрофагов. Возможно, они появились вследствие того, что механизм лекарственного метаболизма в печени, вероятно, был направлен на природные вещества, например естественные инсектициды, вырабатываемые съедобными растениями или грибками испорченной пищи. В печени из этих природных «ксенобиотиков» образуются токсические метаболиты, что может привести к поражению печени. В такой ситуации желательно сохранить потенциально жизнеспособные гепатоциты. Существует интересная гипотеза, что факторы, направленные против врожденного иммунитета, появились для уменьшения ненужной гибели гепатоцитов. Есть данные, указывающие на то, что клетки Купффера могут играть важную роль в ограничении ответа на токсическое поражение печени. К цитокинам, уменьшающим чувствительность к гепатотоксическому действию парацетамола, относят ИЛ-10 и ИЛ-6.

Определены другие вещества, определяющие дальнейшую судьбу поврежденных гепатоцитов. Растворимые факторы, высвобождающиеся из гибнущих гепатоцитов, способны вызывать гибель расположенных рядом здоровых гепатоцитов. Более того, показано, что поражение печени, вызванное одним предсказуемым токсином, может быть усилено принимаемыми ранее препаратами, которые препятствуют регенерации печени.

Хотя в большинстве исследований, посвященных гепатотоксичности парацетамола, упоминают разовые токсические дозы, на грызунах показано, что периодический прием препарата значительно уменьшает чувствительность к последующим токсическим дозам. Кроме того, у мышей, получавших определенные галогенированные углеводороды, после первой недели лечения развивался некроз печени, но при продолжающемся применении поражение печени в значительной степени уменьшалось. Это указывает на то, что печень способна приспособиться к токсическому поражению и восстановить свою структуру, несмотря на продолжающийся прием опасного препарата. Это напоминает транзиторное увеличение активности АЛТ, исчезающее при продолжающемся приеме препарата, который способен вызвать прогрессирующее поражение печени. Более того, этим феноменом адаптации можно объяснить редкие случаи передозировки наркотических препаратов парацетамола без признаков значительного токсического поражения печени.

Предполагают, что в реакции адаптации печени вносит вклад меняющаяся регуляции генов, отвечающих за накопление токсических метаболитов. Например, у мышей, получающих повышенные дозы парацетамола, снижается экспрессия ферментов Р450, участвующих в образовании М-ацетилбензохинонимина, и в гепатоцитах увеличивается содержание глутатиона. Кроме того, показано, что после острого отравления парацетамолом или тетрахлоридом углерода в фазу восстановления снижается концентрация определенных транспортсров, расположенных на базальной мембране и обеспечивающих транспорт вещества в клетку, и повышается активность переносчиков, расположенных на базальной и канальцевой мембране и обеспечивающих выход веществ из клетки. Предполагают, что эти механизмы направлены на защиту клетки, они уменьшают поглощение и ускоряют выведение ксенобиотиков и потенциально токсических желчных кислот. Эти эффекты могут развиваться благодаря сочетанию антиоксидантных и острофазовых реакций, опосредованных в основном Nrf-2 и ИЛ-6 соответственно. Кроме того, при регенерации гепатоцитов уменьшается активность ферментов Р450 и увеличивается концентрация глутатиона. В исследованиях среди людей предположили, что в гепатоцитах, сохраняющихся после подострого поражения печени, увеличивается активность некоторых переносчиков, включая белок множественной лекарственной устойчивости.