Содержание железа в организме увеличивается вследствие врожденного усиления всасывания железа из пищи, неэффективного эритропоэза или хронических заболеваний печени, парентерального введения железа. Чрезмерное отложение железа в клетке неизменно приводит к повреждению тканей и органов.

К наследственному гемохроматозу относят несколько врожденных нарушений, которые характеризуются увеличением всасывания железа в кишечнике и последующим накоплением железа в тканях. У большинства пациентов с наследственным гемохроматозом есть мутации в гене HFE, это самая распространенная наследственная патология среди представителей белой расы, частота составляет примерно 1 на 250 человек.

Наследственный гемохроматоз, связанный с геном HFE, преимущественно вызывают две мутации. В результате в белке HFE происходит замена цистеина на тирозин в позиции 282 и гистидина на аспарагиновую кислоту в позиции 63. Примерно 95% пациентов с наследственным гемохроматозом, связанным с геном HFE — гомозиготы по мутации Цис282Тир. Популяционные исследования позволили определить, что пенетрация этой мутации неполная и может зависеть от генетических модуляторов. У смешанных гетерозигот с мутациями отмечают клинически выраженное накопление железа.

Мутации генов, имеющих отношение к обмену железа и кодирующих гемоювелин, гепсидин, ферропортин, рецептор к трансферрину, переносчик двухвалентных металлов DMT1 и ферритин, вызывают наследственный гемохроматоз, не связанный с геном HFE.

Для патогенеза практически всех форм наследственного гемохроматоза характерна очень низкая экспрессия гепсидина — гормона, отвечающего за регуляцию обмена железа, он уменьшает поступление железа из энтероцитов и ретикулоэндогелиальных клеток. Гепсидина много в гепатоцитах, поэтому предположили, что белок HFE, TFR2 и гемоювелин участвуют в обмене железа в печени и регулируют экспрессию гепсидина. Мутация Гис282Тир вызывает функциональную инактивацию белка HFE, а далее низкую экспрессию гепсидина, соответственно увеличивается всасывание железа в двенадцатиперстной кишке.

При наследственном гемохроматозе, связанном с геном HFE, избыток железа преимущественно накапливается в цитоплазме паренхиматозных клеток различных органов и тканей: в печени, поджелудочной железе, сердце, эндокринных железах, коже и сустава. В результате может развиваться микронодулярный цирроз печени и атрофия поджелудочной железы. Еще одно последствие избыточного накопления железа в печени — это печеночно-клеточная карцинома, как правило, она сочетается с циррозом печени. Клиническая картина зависит от повреждения конкретного органа и зключает печеночную недостаточность, сахарный диабет, артриты, нарушение сердечной деятельности и гипогонадотропный гипогонадизм.

Диагностика избыточного накопления железа включает измерение концентрации железа в сыворотке крови, генетический анализ и иногда биопсию печени для оценки содержания железа в печени и степени ее повреждения. При наследственном гемохроматозе, связанном с геном HFE, биопсия печени не показана пациентам с нормальной активностью печеночных ферментов и концентрацией сывороточного ферритина ниже 1000 нг/мл. Поскольку регулярное кровопускание предотвращает или уменьшает избыточное накопление железа и предотвращает осложнения наследственного гемохроматоза, важно диагностировать заболевание в самом начале.

История исследований гемохроматоза

Первым гемохроматоз описал французский патологоанатом Труссо в 1865 г.. Двадцать четыре года спустя немецкий патологоанатом фон Реклингхаузен впервые использовал термин «гемохроматоз». Он полагал, что пигментация тканей пациентов была обусловлена каким-то веществом, циркулирующим в их крови. В 1935 г. британский гериатр Джозеф Шелдон опубликовал монографию, где описал 311 случаев гемохроматоза. Шелдон сделал вывод, что гемохроматоз — это наследственное заболевание, при котором повреждение тканей и органов вызвано избыточным накоплением железа. Он сделал точные выводы, не используя современные технологии молекулярной медицины. Некоторый беспорядок внес патологоанатом Бостонской городской больницы МакДональд, предположивший, что гемохроматоз вызывает неправильное питание, вероятно, потому что он видел много пациентов, страдающих алкоголизмом, многие из них были ирландского происхождения.

Теперь известно, что преобладание гомозиготности по наследственному гемохроматозу, связанному с геном HFE, высоко среди ирландский популяции — приблизительно 1 из 70 человек. В 1976 г. Марсель Саймон и соавторы доказали, что гемохроматоз — это наследственное заболевание, передающееся аутосомно-рецессивным путем и связанное в геноме человека с областью HLA, ген гемохроматоза расположен на коротком плече хромосомы 6. Потребовалось еще 20 лет, пока исследовательская группа компании Mercator Genetics смогла полностью идентифицировать и клонировать ген гемохроматоза. Она использовала образцы ДНК пациентов с доказанным диагнозом гемохроматоза. В 1996 г. Федер и соавторы идентифицировали HFF, как новый ген главного комплекса гистосовместимости класса I; среди обследованных пациентов 83% были гомозиготами по единственной миссенс-мутации в гене HFE — Цис282Тир. Немного позже о результатах своих исследований сообщили несколько других групп, среди пациентов с гемохроматозом гомозиготность по мутации Цис282Тир составила от 85 до 90%. Это открытие имело большое значение в клинической медицине и гепатологии, включая более точную диагностику гемохроматоза, связанного с геном HFE, улучшение обследования членов семьи пациента и изучение роли мутаци гена HFE при других заболеваниях печени. Кроме того, получена новая информация о клеточных и молекулярных механизмах обмена железа, включая открытие гормона гепсидина, регулирующего обмен железа.