Ранее для описания гемохроматоза использовали множество терминов, например идиопатический, первичный и семейный. Для описания наследственного характера нарушений метаболизма железа, приводящих к его отложению в тканях, нужно сохранить термин «наследственный гемохроматоз». Наиболее распространенная форма наследственного гемохроматоза, связанного с геном HFE, обусловлена гомозиготностью по мутации Цис282Тир. Однако известны другие наследственные формы избыточного накопления железа. Например: аутосомно-рецессивная форма гемохроматоза характеризуется быстрым накоплением железа и обусловлена мутацией в генах гемоювелина и гепсидина; аутосомно-доминантная форма гемохроматоза обусловлена мутацией гена ферропортина; аутосомно-рецессивная форма наследственного гемохроматоза обусловлена мутацией гена рецептора трансферрина TFR2; и еще одна редкая форма обусловлена мутацией гена переносчика двухвалентных металлов DMT1 или регуляторною участка иРНК ферритина. Предполагают, что некоторые другие формы избыточного накопления железа мот иметь наследственный компонент, но гены, участвующие в развитии этих нарушений, еще неизвестны. Например, африканский гемохроматоз — это семейное заболевание, связанное с избыточным накоплением железа и распространенное среди жителей Сахары, которое усугубляется употреблением домашнего пива с высоким содержанием железа. По степени накопления железа он напоминает наследственный гемохроматоз, связанный с геном HFE, но отличается по распределению железа в клетке и дольке печени. Кроме того, обнаружено редкое заболевание — гемохроматоз новорожденных, оно характеризуется высоким содержанием железа в печени и ее тяжелым поражением, уже существующем при рождении ребенка.

Известно несколько синдромов с избыточным накоплением железа ненаследственного характера. При избыточном всасывании железа, например при неэффективном эритропоэзе или заболеваниях печени, может развиваться вторичный гемохроматоз. Парентеральный гемохроматоз — это ятрогенное заболевание: пациентам с анемией переливают избыточное количество эритроцитарной массы или вводят железо с декстраном. В связи с этим описано 4 категории наследственного гемохроматоза, связанного с геном HFE: генетическая предрасположенность без проявлений, избыточное содержание железа, но без симптомов заболевания или поражения тканей, избыток железа с ранними симптомами и избыток железа с поражением органов, особенно с циррозом печени.

Наследственный гемохроматоз, связанный с геном hfe

Начиная с середины 1970-х годов, с работы Саймона и соавторов известно, что основной ген наследственного гемохроматоза расположен на коротком плече хромосомы 6, в районе гена HLA. В 1996 г. исследователи компании Mercator Genetics с помощью метода позиционного клонирования выделили ген HFE. Ген HFE кодирует неизвестный белок, похожий на белок главного комплекса гистосовместимоти класса I, которому для нормального расположения на поверхности клетки необходим р2-микроглобулин. Структурное соответствие другим белкам главного комплекса гистосовместимости класса I и рентгеновское кристаллографическое исследование указывают на то, что белок HFE широко распространен во внеклеточном пространстве и состоит из трех а-петель, одного трансмембранного участка и короткого цитоплазматического конца. Федер и соавторы обнаружили в гене HFE две мутации, одна приводила к замене цистеина на тирозин в положении 282, а вторая — к замене гистидина на аспарагиновую кислоту в положении 63. Известны другие мутации гена HFE, но, по-видимому, частота их появления низка и их клинические проявления ограниченны. Федер и соавторы обследовали 178 пациентов с типичным фенотипом наследственного гемохроматоза, 83% были гомозиготами по мутации Цис282Тир, в то время как 4% были смешанными гетерозиготами — один аллель содержал мутацию. Эти данные были подтверждены в последующих исследованиях, показавших, что от 60 до 100% пациентов с типичным фенотипом наследственного гемохроматоза гомозиготны по мутации Цис282Тир. Интересно, что примерно у 6% пациентов с клиническими проявлениями, характерными для наследственного гемохроматоза, не удалось найти ни одной мутации в гене HFE. Возможно у некоторых были мутации в известных генах, регулирующих обмен железа, или в еще неизвестных генах.

Ген и белок HFE

Ген HFE экспрессирован на относительно низком уровне в большинстве тканей человека, нозерн-блоттинг клеток определенных линий показал выраженную экспрессию иРНК белка HFE в клетках эпителиального и фибробластного происхождения. Однако, в отличие от других классических белков главного комплекса гистосовмесгимости класса I, белок HFE редко экспрессируется е лимфопоэтических и гемопоэтических клетках. О регуляции экспрессии гена HFE известно немного. В отличие от экспрессии генов других молекул главного комплекса гистосовместимости в культуре клеток не удается инициировать экспрессию HFE различными цитокинами. Хотя в одном исследовании с клетками кишечника человека количество иРНК гена HFE и концентрация белка HFE увеличивались в соответгтвии с увеличением концентрации железа, в другом исследовании ни хелатиривание железа, ни его введение не влияли на количество иРНК HFE. В гене HFE не обнаружены последовательности, отвечающие за регуляцию транскрипции в соответствии с содержанием ионов металлов в клетке. Кроме того, гомологичные последовательности элементов, реагирующих на содержание железа, не были определены ни в нетранслируемом 3 ни в 5 -участке иРНК гена HFE. Однако известны несколько вариантов сплайсинга человеческой иРНК гена HFE. В двенадцатиперстной кишке, селезенке, коже, молочных железах и яичках обнаружен транскрипт HFE без экзонов 6 и 7. Поскольку эта транскрипция не содержит последовательности, кодирующие трансмембранные и цитоплазматические домены, предположили, что она кодирует секреторную форму белка HFE. В клетках печени, клетках карциномы толстой кишки и клетках яичников найден вариант транскрипции иРНК HFE без экзона 2 и/или части экзона 4. Делеция экзона 2 приводит к удалению о-петли белка HFE, в то время как делеция части экзона 4 приводит к повреждению е-петли. Уровень экспрессии белка и физиологическая роль различных вариантов сплайсинга иРНК еще неизвестны.

Ген HFE кодирует белок, состоящий из 343 аминокислот и из 22 аминокислотных сигнальных пептидов. Белок HFE широко представлен в некоторых органах, включая печень, плаценту, желудочно-кишечный тракт. Внеклеточные домены белка HFE состоят из трех петель с внутримолекулярными дисульфидными связями во второй и третьей петлях. Белок HFE структурно похож на другие классические белки главного комплекса гистосовместимости класса I. Во внеклеточном домене находятся две характерные мутации HFE Цис282Тир и ГисбЗАсп. Кристаллографический анализ показывает, что с- и а2-петли белка HFE образуют супердомен, состоящий из антипараллельных. Спиральный желобок между антипараллельными а-петлями аналогичен желобку, связывающему пептиды, у антигенпредставляющих белков главного комплекса гистосовместимогти класса I. Однако есть доказательства, что белок HFE не участвует в представлении антигенов. Желобок между u-спиралями в белке HFE более узкий, чем в антигенпредставляющих молекулах комплекса гистосовместимости класса I, поэтому он не может связывать пептиды. Действительно, при определении последовательности аминокислот N-конца белка HFE не нашли доказательств, что он может связывать пептиды. Белок HFE связывается с 32-микроглобулином. Этот комплекс находят в клетках двенадцатиперстной кишки, плаценте и в культивируемых клетках.