В статье описываютя особенности поражения печени противосудорожными препаратами, такими как фенитоин, карбамазепин, ламотриджин.

ФЕНИТОИН

У больных, принимающих фенитоин, при отсутствии поражения печени часто отмечают увеличение активности у-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы; как правило, это отражает нарушение синтеза печеночных ферментов; но если больной не бывает достаточное количество времени на солнце, нужно исключить дефицит витамина D, разивающийся вследствие ускоренного метаболизма витамина в печени. Очень редкий, но важный побочный эффект фенитоина — острый гепатит, включая тяжелый холестатический гепатит, приводящий к синдрому «исчезновения желчных протоков»; как правило, это следствие синдрома токсических метаболитов. Частота побочных реакций со стороны печени среди афроамериканцев по сравнению с белой расой может быть выше. Как правило, первые симптомы появляются в течение 6 нед. Биохимические показатели с высокой активностью аминотрансфераз отражают некротические процессы в паренхиме печени, но может возникать и смешанное поражение. При гепатите, вызванном фенитоином, на биопсии печени находят диффузную дегенерацию клеток печени, множественные ацидофильные  тельца, мостовидные некрозы и выраженную лимфоцитарную или смешанную воспалительную инфильтрацию с нейтрофилами и эозинофилами. Может развиваться гранулематоз печени. Сочетание лимфоцитов, митотических гепатоцитов и гранулем напоминает изменения, характерные для инфекционного мононуклеоза.

Фенитоин был одним из первых препаратов, при использовании которых были замечены признаки гиперчувствительности, на современном этапе их расценивают как особое проявление синдрома токсических метаболитов. Часто отмечают лихорадку, тяжелые формы кожной сыпи, лимфаденопатию, лейкоцитоз и синдром Стивенса-Джонсона; ключевой признак — вовлечение внутренних органов. Выздоровление наступает после отмены препарата, но при поражении печени летальность достигает 20%. Продолжающийся прием фенитоина после появления первых симптомов приводит к неблагоприятным последствиям. Лечение заключается в поддерживающей терапии. Эффективность глюкокортикоидов не доказана.

Хотя наличие признаков гиперчувствительности указывает на иммунологическую идиосинкразию, на современном этапе кажется вероятным, что первичные нарушения связаны с образованием активных метаболитов окисленных ароматических углеводов. Если детоксикация этих метаболитов эпоксидгидролазои не полная, они связываются с клеточными макромолекулами или запускают оксидативный стресс, вызывают повреждение клеток, заканчивающееся некрозом или апоптозом. Механизм, по которому токсические метаболиты запускают выраженную гиперчувствительность к препарату, менее ясен, возможно, это образование иммунореактивных антигенных детерминант, выброс цитокинов, нарушение защитных меанизмов клетки против оксидативного стресса или провоспалительных веществ. Ключевой фермент в метаболизме фенитоина — это CYP 2С9. У больных и их родственников была определена генетическая недостаточность этого фермента. Среди больных — гетерозигот по CYP 2С93  — был описан синдром «исчезновения желчных протоков», вызванный приемом фенитоина; это свидетельствует в пользу генетических причин побочных реакций препарата.

КАРБАМАЗЕПИН

Среди побочных реакций карбамазепина печеночные нарушения составляют примерно 10%. Частоту поражения печени оценивают примерно в 16 случаев на 100 000 человеко-лет. Есть сообщения об обнаружении гранулематозного гепатита с различной степенью паренхиматозного поражения и холестаза. Заболевание может возникать и у детей, включая новорожденных; если женщина во время беременности принимала карбамазепин. Первые симптомы появляются в течение 6-8 нед.

У нескольких больных отмечали субмассивный или массивный некроз печени. У мужчины, принимавшего карбамазепин в течение 17 лет, описаны множественные печеночно-клеточные аденомы, но нет очевидной этиопатогенетической связи между препаратом и развитием этого синдрома.

Среди больных с паренхиматозным поражением печени летальность от гепатита, вызванного карбамазепином, составляет 10%. В нескольких случаях развитие фульминантпой печеночной недостаточности связывали с параллельным приемом парацетамола или противотуберкулезных препаратов; в таких серьезных случаях нужно решить вопрос о перекрестной гепатотоксичности. Как правило, больные с гранулематозными и/или холестатическими реакциями выздоравливают, хотя изредка может развиваться поражение желчных протоков или синдром «исчезновения желчных протоков».

ЛАМОТРИДЖИН

Показания для назначения ламотриджина — это парциальные или генерализованные судороги, также его назначают в качестве дополнительного препарата при рефрактерной эпилепсии у детей. Ранние сообщения о нарушении показателей печеночных проб ошибочно связывали с эпилепсией. Впоследствии был установпен небольшой, но значимый риск гепатотоксичности. Однако установить причинную связь достаточно сложно, так как части параллельно назначают другие противосудорожные препараты с возможным гепатотоксическим действием.

Известно о 10 случаях острого гепатита, включая два случая фульминантной печеночной недостаточности. Симптомы развиваются в течение 2-3 нед. Иногда отмечают внепеченочные проявления — кожную сыпь, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания рабдомиолиз. При биопсии печени находят очаги некроза или воспаления с умеренной воспалителььой инфильтрацией портальных трактов. Известны случаи прогрессирующего некроза печени, переходящего в острую печеночную недостаточность. В большинстве случаев поражение печени разрешалось в течение нескольких недель после прекращения приема ламотриджина. Ламотриджин структурно отличается от ароматических противосудорожных препаратов. Хотя у больных с токсическими реакциями на более старые противосудорожные препараты в анамнезе in vitro отмечали перекрестную чувствительность, клинических данных о перекрестной чувствительности между ламотриджином и этими препаратами нет.