Факты, непосредственно подтверждающие участие противо-свертывающей системы крови в противоопухолевой защите, были получены в наших экспериментах. Постановка экспериментов сводилась к наблюдению за характером опухолевого процесса на различных его этапах (канцерогенез, рост новообразований, приживление циркулирующих опухолевых клеток) в условиях искусственно измененного физиологического уровня активности противо-свертывающей системы крови. Для этого использовали модели, имитирующие различное физиологическое состояние противосвертывающей системы крови.

Обычно для повышения противо-свертывающей активности крови используются антикоагулянтные препараты. Однако они, помимо антикоагулянтной активности, обладают широким спектром биологического действия: являются цитостатиками, оказывают влияние на проницаемость кровеносных сосудов, изменяют заряд сосудистой стенки и клеточной поверхности, могут осуществлять иммунодепрессивное действие. Известно, что проявление тех или иных свойств антикоагулянтных препаратов зависит от их концентрации в среде: с возрастанием концентрации многие из этих свойств усиливаются, при содержании препаратов, соответствующем физиологическому уровню, некоторые из указанных выше свойств не проявляются, например, иммунодепрессия. Поскольку при использовании этих препаратов в фармакологических дозах, а в эксперименте и в дозах, превышающих лечебные, в крови создаются концентрации, во много раз превышающие физиологическое содержание антикоагулянтных факторов в крови, действие вводимых извне антикоагулянтных и фибринолитических препаратов на опухолевый процесс может оказаться иным, чем влияние соответствующих эндогенных факторов.

В связи с этим для создания моделей, характеризующихся высоким физиологическим уровнем активности противосвертывающей системы крови, нами были применены средства, индуцирующие спонтанное повышение в крови содержания естественных антикоагулянтов. В качестве таковых были использованы тромбопластин и ε-аминокапроновая кислота в очень малых дозах. Б. А. Кудряшовым было установлено, что после однократного внутривенного введения небольших концентраций тромбина или тромбопластина (в составе мозгового экстракта) у животных возникает защитная реакция, предотвращающая гибель их от тромбоза. При этом удлиняется время свертывания, снижается уровень фибриногена, усиливается фибринолитическая активность в результате выброса в кровь тканевого активатора плазминогена и подавления ингибиторов плазмина, появляется большое количество свободного гепарина и гепариноподобных веществ, образуются комплексы гепарина с рядом белков крови, которые оказывают неферментативное литическое действие на нестабилизированный фибрин.

Нами обнаружено, что по аналогии с тромбопластином активации фибринолитической активности крови можно достичь с помощью внутривенных инъекций малых доз ингибитора фибринолиза — ε-аминокапроновой кислоты (0,3-0,5 мг на крысу весом 150-250 г).

Для моделирования физиологического состояния, отличающегося низким уровнем антикоагулянтной активности крови, использовали протаминсульфат — белок с основными свойствами, обладающий незначительной антикоагулянтной активностью. Действие его на систему гемостаза обусловлено тем, что он образует труднорастворимые соединения с гепарином, в результате чего последний теряет антикоагулянтную активность. Протаминсульфат использовали в дозах 1 мг на кролика (весом 1,8-2,5 кг) и 125 мг на крысу (180-300 г). При этом уровень свободного гепарина снижался на 20-50% и оставался сниженным в течение 3 часов.

Для снижения противосвертывающей функции крови был использован также викасол. Этот препарат способствует синтезу коагулирующих факторов, оказывает непосредственное гемостатическое действие на кровь, в связи с чем заметно возрастает активность свертывающей системы крови и снижается эффективность противосвертывающей функции этой системы.

Физиологическое состояние, характеризующееся низким уровнем активности фибринолитической функции противосвертывающей системы крови, вызывали с помощью фибринолизина в умеренных дозах (180 ед/кг). Известно (Андреенко, 1967), что активированный трипсином фибринолизин, введенный внутривенно в умеренных дозах, не повышает, а понижает фибринолитическую активность крови. Такое действие препарата может объясняться тем, что искусственное увеличение активности энзима, присутствующего в крови в норме в незначительных количествах, вызывает специфическую защитную реакцию организма, препятствующую действию фермента.

Изучение роли противосвертывающей системы крови в процессах канцерогенеза сводилось к наблюдению за скоростью образования у крыс индуцированной с помощью ДМБА рабдомиосаркомы бедра и с помощью бензпирена — рака легкого. Протаминсульфат вводили внутривенно в дозе 0,125 мг на животное, ежедневно после введения канцерогена и до образования рабдомиосарком. Животным контрольной группы вводили соответствующее количество физиологического раствора. Тромбопластин инъецировали внутривенно в дозе 0,3 мл мозгового крысиного экстракта, получаемого по методу Б. А. Кудряшова и П. Д. Улитиной. Трансфузии начинали сразу после введения канцерогена и продолжали через день до образования рабдомиосарком в следующем режиме: три недели введения — две недели перерыв. Контрольные животные получали соответствующее количество экстракта с инактивированным тромбопластином. Викасол вводили подкожно раз в день в дозе 0,2 мг/кг в течение всего периода канцерогенеза (бензпирен) в следующем режиме: пять дней введения с последующим недельным перерывом.