Защита миокарда путем переноса генов достигается с помощью ряда стратегий, нацеленных на предупреждение повреждения и гибели кардиомиоцитов. Патофизиологические процессы вызывают гибель клеток, опосредованную через воспалительные, иммунологические или оксидативные стресс-зависимые пути.

Кардиомиоциты реагируют активацией эндогенных защитных механизмов, или же отмечают их апоптотическую либо неапоптотическую гибель. Показано, что подходы с переносом генов способны защищать миокард и улучшать выживание кардиомиоцитов, на которые действуют упомянутые вредные стимулы. В целом, такие подходы можно разделить на противовоспалительные, иммуноингибиторные, антиоксидантные или способствующие выживанию.

Фактор транскрипции NF-кВ был наиболее распространенной молекулярной целью противовоспалительных подходов в ишемически-реперфузионных моделях повреждения миокарда. Привлекательность этой цели состоит в способности NF-кВ модулировать активность нескольких генов, вовлеченных в воспалительный процесс. Его опосредованная роль в воспалении в контексте ишемически-реперфузионного повреждения показана путем блокирования его активности с помощью олигонуклеотидов-ловушек. Например, в моделях ИМ у крыс было продемонстрировано ограничение размера ИМ после транскоронарной доставки олигонуклеотидов, упакованных в липосомы-HVJ. Этот положительный эффект выявлялся независимо от того, была ли доставка до коронарной окклюзии или после реперфузии. Указанные положительные эффекты воспроизведены на доклинической модели ишемически-реперфузионного повреждения у свиньи после ретроградной доставки через коронарные вены упомянутых олигонуклеотидов, упакованных в липосомы. Кроме того, противовоспалительные эффекты терапии с применением ловушек NF-кВ также были продемонстрированы в моделях миокардита и трансплантации сердца у животных.

Основанные на генах иммуноингибиторные стратегии защиты миокарда включают использование иммуномодуляторных цитокинов, ингибирование воспалительных цитокинов, а также блокаду костимуляции Т-клеток. Эти подходы в основном проверялись в контексте экспериментального миокардита и трансплантации сердца. В моделях миокардита у небольших животных выявляли улучшение гистологических и функциональных исходов после доставки в периферические скелетные мышцы плазмид-кодирующих генов интерлейкина -Ю, антагониста рецептора ИЛ-1 и мышиного интерферона А6. Аналогично сообщали, что в моделях трансплантации сердца у животных перенос гена иммуномодуляторных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-14 и фактора роста опухолей- удлиняет выживание трансплантата. И, наконец, ингибирование костимуляторной активации Т-клеток посредством переноса гена блокирующих антител вызывает реверсию патологических признаков аутоиммунного миокардита и существенно удлиняет выживание трансплантата в моделях у небольших животных.

Все больше появляется публикаций относительно роли оксидативного стресса в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Стресс возникает тогда, когда генерируются избыточные количества реактивных видов кислорода, и они переполняют эндогенные антиоксидантные системы, приводя к гибели клеток или их дисфункции. Подходы к антиоксидантной терапии, основанные на генных методах, вначале были нацелены на ферментные системы. Лишь недавно их направление было изменено вследствие многообещающих данных, полученных в экспериментах на трансгенных мышах. В целом, антиоксидантного эффекта можно достичь либо через снижение продукции РВК, либо посредством повышения ферментного метаболизма этих видов кислорода. В литературе преобладают модели последнего подхода, при которых обычно выполняют перенос гена антиоксидантного фермента в миокард животного, подвергнутого ишемически-реперфузионному повреждению. Имелись сообщения о достижении защиты миокарда после переноса генов таких ферментов, как марганцевая супероксидная дисмутаза и гемоксигеназа-1.

Патогенезу сердечной недостаточности, независимо от этиологии, способствует апоптотическая гибель миокардиальных клеток. Таким образом, для замедления процесса гибели клеток в моделях генетического лечения сердечной недостаточности пытались воздействовать на молекулярные цели в пределах сигнальных и эффекторных путей апоптоза. В поддержку такого подхода свидетельствуют данные in vitro, демонстрирующие, что кардиомиоциты крысы можно защитить от индуцирующей апоптоз молекулы р53 или гипоксии, соответственно, путем опосредованной через аденовирус усиленной экспрессии Bcl-2 или Pl-З киназы и Akt. Были сообщения, что на моделях ишемически-реперфузионного повреждения у небольших животных опосредованный через аденовирус перенос гена Akt существенно снижал количество апоптоти- ческих клеток в зоне повреждения, ограничивал размер инфаркта и способствовал сохранению сердечной гемодинамики.

На различных моделях, нацеленных на апоптотическую эффекторную молекулу, удавалось избежать индуцированной стимуляцией сердечной недостаточности посредством внутрикоронарной доставки аденовирусного вектора, кодирующего р35, ингибитор каспазы-3. Не вызывает сомнения, что в будущем исследователи будут нацелены на дополнительные антиапоптотические механизмы и пути выживания клеток. Заметным недавним достижением является открытие антиапоптотического пути, опосредованного через эндогенный гликопротеиновый рецептор 130.

Чтобы улучшить выживание клеток, семейство цитокинов ИЛ-6 обычно посылает сигналы через этот рецептор. Показано, что абляция этой молекулы, ограниченная областью сердца, значительно увеличивает скорость апоптоза после того, как сердце подвергается нагрузке давлением. Это наблюдение не только свидетельствует о защитной роли этого сигнального пути против развития сердечной недостаточности, но также обеспечивает новую молекулярную цель при лечении сердечной недостаточности.