Сердечная недостаточность является основной проблемой здравоохранения в современном мире. Несмотря на существенный прогресс медикаментозных и хирургических методов лечения этого состояния, по мере старения популяции количество таких пациентов продолжает увеличиваться.

При поздней стадии сердечной недостаточности прогноз очень плохой, а эффективное лечение ограничивается трансплантацией и использованием механических вспомогательных приспособлений. Однако доступность этих методов лечения крайне ограничена, что связано с недостатком донорских сердец и ограниченной доступностью дорогих механических приспособлений. Поэтому исследователи энергично изучают новые терапевтические подходы, включая генные методы лечения. Как следствие, для изучения генных методов лечения сердечной недостаточности начали появляться различные модели у животных. В следующем разделе представлен систематический обзор наиболее перспективных молекулярных целей. На рисунке 5 мы обобщили различные транспортеры и протеины в пределах миокардиальной клетки, которые являлись целями при переносе генов.

Основная роль каскада передачи сигналов посредством. В результате увеличивается продукция циклического аденозинмонофосфата, в свою очередь, активирующего протеинкиназу А. Физиологические эффекты стимуляции опосредуются через зависимое от протеинкиназы А фосфорилирование нескольких мишеней, таких как тропонин-1, фосфоламбан и кальциевые каналы L-типа. Хроническая сердечная недостаточность ассоциируется с повышенной активностью симпатической нервной системы. Хотя вначале она играет компенсаторную роль, длительная хроническая стимуляция. Вместе взятые, эти изменения приводят к десенситизации. Что более важно, есть сообощения о том, что перенос гена, кодирующего повышенную экспрессию ингибитора киназы. Совсем недавно было выявлено, что перенос гена повышенной экспрессии киназы. Поэтому в литературе имеется большое количество противоречивых данных относительно полученной пользы и потенциальной опасности основанных на переносе генов подходов к усилению экспрессии, происходящего с участием рианодинового рецептора — канала высвобождения кальция.

Итоговое увеличение количества внутриклеточного кальция вызывает сокращение саркомера и сердечной мышцы. И, наоборот, расслабление мышцы инициируется снижением количества внутриклеточного кальция. Данный процесс преимущественно происходит вследствие повторного захвата кальция в СПР, опосредованного через саркоплазматическую эндоретикулярную Са-АТФазу. Активность SERCA модулируется фосфоламбаном, трансмембранным протеином СПР. Нефосфорилированный фосфоламбан ингибирует функцию SERCA, тогда как зависимое от протеинкиназы А фосфорилирование ослабляет этот ингибирующий эффект. Повышенная активность SERCA, как результат фосфорилирования фосфоламбана, приводит к повышенному повторному захвату кальция в СПР и последующему его высвобождению. Через указанный механизм передачи сигналов посредством приводит к усилению сократимости миокарда. В случае хронической сердечной недостаточности описано несколько дефектов протеинов, отвечающих за перенос кальция. Среди них большинство подходов с переносом генов с целью изменения физиологии переноса кальция были направлены на улучшение функции SERCA или снижение ингибиторного эффекта фосфоламбана.

Результирующим эффектом усиленной экспрессии SERCA2a либо снижения регулирования функции фосфоламбана является восстановление благоприятного соотношения фосфоламбан/ SERCA2a. Полагают, что данный параметр имеет большее физиологическое значение, чем каждое изменение само по себе. Подтверждение целесообразности таких подходов, как и стратегий передачи сигналов посредством дечной гемодинамики и предупреждало развитие дилатационной кардиомиопатии у генетически предрасположенных мышей.

Сообщали, что в экспериментах, нацеленных на функцию SERCA, после опосредованного через аденовирус переноса гена SERCA восстанавливалась функция переноса кальция в кардиомиоцитах, изолированных из сердец пациентов с сердечной недостаточностью. Также было выявлено, что транскоронарный перенос гена in vivo с помощью того же аденовирусного вектора в сердца крыс с миопатией, вызванной перегрузкой давлением, приводил к восстановлению уровней SERCA2a, улучшению сердечной гемодинамики и выживания животных. Действительно, как показано на рисунке 6, перенос гена SERCA2a в моделях сердечной недостаточности у животных приводил к восстановлению взаимоотношения конечносистолическое давление-объем, снижению конечно-диастолического объема и повышению ударного объема. Показатели выживания в этих моделях у животных улучшились с 9 до 64%. Абляция функции фосфоламбана достигалась либо посредством подхода антисенс, либо доминант-негативного подхода.

Оба подхода были подтверждены в условиях in vitro. Следует отметить, что сообщалось о нормализации функции переноса кальция и восстановлении сократимости кардиомиоцитов, изолированных из сердец пациентов с сердечной недостаточностью после опосредованного через аденовирус переноса гена антисенс-фосфоламбана. Эти данные, полученные in vitro, были расширены на модель кардиомиопатии у хомяка. Сообщали, что после транскоронарной доставки рекомбинантного ААВ вектора, кодирующего доминантно-негативную форму фосфоламбана, улучшались перенос кальция, сердечная гемодинамика и замедлялось прогрессирование сердечной недостаточности.

Воодушевление, обусловленное результатами этого исследования, в котором использовались клинически применимые методы доставки гена и вектора, недавно уменьшилось вследствие выявления доминантно-негативной мутации фосфоламбана как причины дилатационной кардиомиопатии у человека. Кроме того, недавно описаны противоречия относительно способности абляции фосфоламбана у мышей улучшать течение сердечной недостаточности в генетических моделях этого заболевания. Эти последние данные усилили сомнения относительно подхода с абляцией фосфоламбана как универсального метода лечения всех форм сердечной недостаточности.