В течение многих лет считалось, что коагуляция инициируется через так называемую систему внутренних факторов. Сегодня общепринято считать, что эта система активировалась при контакте со стеклом. В настоящее время доминирует следующая точка зрения: принципиальным путем продукции тромбина является коагуляция с участием ТФ. Однако у пациентов с дефицитом фактора XI имеются некоторые геморрагические симптомы. До недавнего времени считалось, что фактор XI главным образом активируется, когда кровь контактирует со стеклом или подобной поверхностью посредством механизма, независимого от ТФ.

Однако после обнаружения двух находок были предложены альтернативные схемы, причем в каждой ТФ рассматривается как единственный физиологический активатор системы коагуляции. Во-первых, было показано, что фактор XI может быть активирован на тромбоцитах через механизм, независимый от фактора XII или контакта со стеклянной поверхностью. Интересно, что тромбоцитарный фактор XI является альтернативно синтезированной формой плазменного фактора XI, и его синтез является независимым. Во-вторых, основным катализатором активации фактора XI может быть тромбин, активирующий этот зимоген через ограниченный протеолиз. Формирование тромба вовлекает много циркулирующих протеинов, тромбоциты и повреждение стенки артерии с последующей экспозицией ТФ. Поскольку процесс очень сложный, точно описать его непросто. Клиническая эффективность антикоагулянтов и антитромбоцитарных средств свидетельствует о том, что, вероятно, все эти компоненты являются необходимыми, но ни один из них не является достаточным для формирования тромба.

ТФ образует комплекс с активированным фактором VII, формируя таким образом голоэнзим, инициирующий каскад коагуляции путем активирования факторов IX и X. Комплекс ТФИа имеет регуляторную субъединицу, ТФ, и каталитическую субъединицу. Последняя является сериновой протеазой, которая фактически не имеет прокоагулянтной активности, за исключением того случая, когда она создает комплекс из ТФ. Эта тема — комбинация голоэнзимов из регуляторных и энзиматических видов — является центральной для понимания коагуляции, поскольку она повторяется трижды в этом процессе.

Подавляющее большинство циркулирующего фактора VII существует в форме зимогена, или неактивированной форме. Однако также циркулирует небольшое количество фактора Vila, который, вероятно, определяет начальную активность комплекса ТФ. Когда фактор VII связывается с ТФ, он имеет минимальную энзиматическую активность или вообще не имеет таковой. Тем не менее в связанном состоянии зимоген фактор VII существует в виде структуры, определяющей его подверженность ограниченному протеолизу, в результате которого он превращается в активную энзиматическую форму Vila. Комплекс имеет два субстрата: факторы IX и X. Их активированные формы IXa и Ха формируют, соответственно, комплексы с двумя циркулирующими регуляторными протеинами: IXa — с антигемофилическим фактором, фактором VIII, а Ха — с фактором V, создавая так называемый протромбиназный комплекс. Эти комплексы подобны комплексуТФ:УПа, поскольку каждый содержит сериновую про- теазу и регуляторный протеин. Оба фактора VIII и V циркулируют как «прокофакторы» и должны быть активированы через ограниченный протеолиз, чтобы функционировать в этих комплексах. Тромбин — это тот вероятный энзим, который в основном отвечает за активирование этих кофакторов. Таким образом, сильная положительная обратная связь вызывает взрывоподобное формирование тромбина. Последним событием в этом каскаде является перекрестная связь фибрина посредством действия фактора XIII, который после активации тромбином перекрестно связывает мономеры фибрина. Как только эти связи образовались, фибрин становится резистентным к лизису плазмином, что является одним из объяснений потери эффективности литической терапии с течением времени.

Эта последовательность событий, во время которых тромбоциты активируются, позволяет им поддержать коагуляцию и сформировать очаг для образования тромба, действуя через рецептор lib-Ilia, что облегчает формирование тромбоцитарных сгустков путем взаимодействия с фибрином. Рецептор lib-Ша является мишенью клинически эффективного антитромботического моноклонального антитела Rheopro. Лейкоциты также вовлечены в формирование тромба. Важно отметить, что блокирующие антитела к Р-селектину ингибировали формирование фибрина в модели артериовенозного шунта in vitro. Р-селектин является протеином, сохраняющимся в гранулах тромбоцитов и переходящим в плазматическую мембрану при активации тромбоцитов. Находясь на поверхности тромбоцитов, Р-селектин взаимодействует с его родственной лигандой, CD-15, находящейся на поверхности лейкоцитов. Это наблюдение свидетельствует о роли лейкоцитов в формировании тромба, которая обсуждается позже.