Серьезным прорывом в медикаментозной антигипертензивной терапии была разработка непептидных антагонистов рецепторов Анг II, которые иногда называют блокаторами рецепторов ангиотензина, или БРА, селективных к подтипу рецепторов АТ, опосредующих вазоконстрикторные эффекты Анг II. Ключевой вопрос состоит в том, может ли эффект развития гипертрофии под влиянием Анг II также ингибироваться селективными антагонистами рецепторов АТ,. Эти препараты блокируют индуцированный Анг II синтез ДНК и протеина, а также внутриклеточную мобилизацию кальция в СГМК, тогда как антагонисты рецепторов АТ2 не имеют такого эффекта. У интактных животных результаты соответствовали полученным на культурах клеток: отмечается уменьшение толщины медии в аорте и артериях гипертензивных крыс, получающих эти препараты.

Эндотелии — пептид, состоящий из 21 аминокислоты и имеющий три изоформы: эндотелии-1, эндотелин-2 и эндотелин-3. Сначала они были открыты как продукты эндотелиальных клеток, но после этого было выявлено, что эти пептиды также продуцируются другими клетками, включая сердечные, клетки почечных канальцев и СГМК. «Большой ЭТ» формируется из проэндотелина под действием эндотелинпревращающего фермента ; ЭПФ после этого расщепляет большой ЭТ с формированием активного ЭТ, содержащего 21 аминокислоту. Высвобождение эндотелина стимулируется многими факторами, включая гормоны, факторы роста, метаболические факторы, гипоксию и изменения стресса растяжения сосудистой стенки.

Существует два эндотелиновых рецептора. Они являются связанными с протеином G рецепторами, активирующими фосфолипазу С, которая, в свою очередь, мобилизует внутриклеточный кальций, активирует протеинкиназу С, стимулирует обмен Na-H с результирующим повышением уровня pH внутри клетки и активирует МАР киназу и протоонкогены. Рецепторы ЭТД реагируют в основном на ЭТ-1, они выявлены преимущественно на СГМК и через них опосредуются вазоконстрикция, пролиферация и гипертрофия клеток. Рецепторы ЭТВ имеют два подтипа: эндотелиальный рецептор, активирующий высвобождение оксида азота, и рецептор сосудистых гладких мышц, через который опосредуется вазоконстрикция. Рецептор ЭТД преобладает в кардиомиоцитах взрослого. Эндотелины оказывают как хронотропное, так и инотропное воздействие на сердечную мышцу. Рецепторы ЭТ0 отсутствуют в коронарной циркуляции; таким образом, эндотелины являются коронарными вазоконстрикторами.

Последовательность событий, инициирующих связывание эндотелина с рецепторами ЭТА, включает активацию фосфоли- пазы С, приводящую к гидролизу фосфатидилинозитолбифосфата с образованием инозитола-1,4,5-трифосфата и 1,2-диацилглицерола. 1Р3 способствует высвобождению кальция из запасов эндоплазматического ретикулума, а 1Р3 и протеины G могут также открыть вольтаж-зависимые кальциевые каналы в клеточной мембране, что приводит к увеличению концентрации кальция в цитозоле. Это важно какдля активации сократительных протеинов в клетке, так и для роста клеток и пролиферации. Указанные механизмы сигнальной трансдукции эндотелиновых рецепторов являются общими для, молекул адгезии и хемокинов.